Ocena:
oceń

rozmiar czcionki

|

|

poleć

|

drukuj

|

forum

|

2016-02-09 10:00:00

Genetyka kliniczna raka piersi i janika

W ostatnich latach udało się wykazać u niemal wszystkich pacjentek z rakami piersi lub jajnika charakterystyczne podłoże konstytucyjne sprzyjające rozwojowi tych nowotwo-rów. Stwierdzono, że nosicielstwo mutacji w genach BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2,RECQL,RAD51, RAD51C, TP53, MSH6, MRE11A ,CDH1, NBS1, NOD2, CDKN2A, CYP1B1 jak i rzadziej występujących zmian w genach takich jak ATM, PTEN, STK11 wiąże się z podwyższonym ryzykiem raka piersi. Zaburzenia w genach BRCA1, BRCA2, NOD2, CHEK2, DHCR7 predysponują do rozwoju raka jajnika.  

W niektórych przypadkach zmiany genetyczne wiążą się z bardzo wysokim ryzykiem nowotworowym, w innych przypadkach wykrywane zaburzenia predysponują do rozwoju raka w mniejszym stopniu. Zdiagnozowanie podwyższonego ryzyka raka umożliwia wdrożenie programu profilaktycznego umożliwiającego zapobieżenie nowotworowi, a tam gdzie to się nie udaje pozwala na wykrycie raka we wczesnym stadium. Dodatkowo zdiagnozowanie nosicielstwa odpowiednich mutacji pozwala na dobór najefektywniejszego, zindywidualizowanego sposobu leczenia związanego z uwarunkowaniami konstytucjonalnymi pacjenta. Dużym problemem diagnostycznym są pacjentki, u których zmian molekularnych nie udało się znaleźć, ale dane rodowodowo-kliniczne wskazują na silne podłoże genetyczne nowotworu. W niniejszym opracowaniu przedstawiono podłoże genetyczne rozwoju raka piersi i jajnika uwzględniając wpływ genów wysokiego oraz umiarkowanie zwiększonego ryzyka jak i zasady interpretacji danych rodowodowych. Omówiono obecnie obowiązujące zasady diagnozowania grup ryzyka, profilaktyki oraz le-czenia raka u pacjentek z zespołem BRCA1, BRCA2, innych zespołów wysokiego ryzyka raka piersi i/lub jajnika oraz ze zmianami w genach umiarkowanie zwiększonego ryzyka.

Słowa kluczowe: rak piersi, BRCA1, genetyka

 

 

 


Summary

Recently, it is possible to show a constitutional genetic background in almost all patients with breast or ovarian cancer. It has been recognized that increased risk of breast cancers occurs in carriers of mutations in BRCA1, BRCA2, PALB2, RECQL, RAD51, RAD51C, TP53, MSH6, MRE11A ,CDH1, CHEK2, NBS1, NOD2, CDKN2A, CYP1B1 and less frequently of genes such as ATM, PTEN, STK11. Abnormalities in BRCA1, BRCA2, NOD2, CHEK2, DHCR7 genes are predisposing factors also for development of ovarian cancer. In some cases, characteristic gene mutations are related to a very high risk of cancer, in other cases detected genetic changes predispose to cancer at lower degree. Diagnosis of increased risk of cancer allows introduction of prophylactic programs which make possible to avoid cancer, or diagnose it in early stages. Additionaly, the most effective method of treatment can be chosenfor carriers of some mutations. Significant diagnostic problem constitute patients in whom molecular abnormality was not detected but pedigree-clinical data indicate strong genetic background of cancer. In the review we show the genetic background of breast and ovarian cancer taking into consideration contribution of high and moderate penetrance genes as well as importance of pedigree data. We discuss rules of diagnosis, prophylactics, the most sensitive methods of early detection and treatment in patients with BRCA1, BRCA2 and other high risk syndromes as well as in patients with abnormalities in moderate penetrance genes.

Key words: breast cancer, BRCA1, genetics


Najstarsze doniesienie o rodzinnym raku piersi datuje się na około 100 rok naszej ery
i pochodzi z literatury medycznej Starożytnego Rzymu (1). Pierwsza dokumentacja rodzinnej agregacji raka piersi pochodząca z czasów nowożytnych została opublikowana przez Broca w 1866 roku, który opisał 10 przypadków raka piersi w 4 pokoleniach rodziny swojej żony (2). W połowie lat dziewięćdziesiątych udowodniono również na poziomie molekularnym, że znacząca część raków piersi i jajnika ma dziedziczną etiologię jednogenową (3, 4). Badania oceniające częstość występowania cech rodowodowo-klinicznych charakterystycznych dla silnych agregacji raków piersi/jajnika wśród kolejnych raków tych narządów jak i analizy zgodności zachorowań wśród bliźniaków jednojajowych wskazują, że w około 30% raków piersi i jajnika zachorowania te powstają wskutek silnej genetycznej predyspozycji (5). Do niedawna w pozostałych tzw. sporadycznych rakach piersi/jajnika znaczenie czynników gene-tycznych było pomijane. W ostatnich latach udało się jednak wykazać, że u pacjentów z ra-kami sporadycznymi również jest wykrywalne charakterystyczne podłoże konstytucyjne sprzyjające rozwojowi tych nowotworów. Dlatego obecnie uważa się, że u niemal wszystkich pacjentów z nowotworami powinno występować odpowiednie podłoże genetyczne w różnym stopniu wpływające na ryzyko rozwoju nowotworu. Zmiany genetyczne silnie związane z występowaniem nowotworu określa się jako zmiany (geny) wysokiego ryzyka, natomiast zmiany powiązane z rozwojem danego nowotworu w mniejszym stopniu nazywa się zmiana-mi (genami) umiarkowanie zwiększonego ryzyka. Klinicznie silna genetyczna predyspozycja do raka piersi/jajnika jest w Polsce na ogół powiązana z mutacjami w genach BRCA1, CHEK2, PALB2, BRCA2 czy RECQL i ujawnia się najczęściej jako zespoły tzw. dziedziczne-go raka piersi specyficznego narządowo (hereditary breast cancer - site specific; HBC-ss), dziedzicznego raka piersi-jajnika (hereditary breast-ovarian cancer; HBOC) i dziedzicznego raka jajnika specyficznego narządowo (hereditary ovarian cancer; HOC). W zespole HBC-ss u członków rodzin występują raki piersi a nie stwierdza się raków jajnika, w zespole HBOC wśród krewnych rozpoznawane są zarówno raki piersi jak i jajnika, w zespole HOC w rodzi-nach występują raki jajnika natomiast nie stwierdza się raków piersi. Na podstawie cech ro-dowodowo-klinicznych charakterystycznych dla raków piersi/jajnika związanych z mutacjami o wysokiej penetracji określono kryteria umożliwiające rozpoznawanie definitywne lub z wy-sokim prawdopodobieństwem rodzin z zespołami HBC-ss, HBOC, HOC. Kryteria te zesta-wiono w tabeli 1. W zdecydowanej większości przypadków nowotworów związanych z ge-nami umiarkowanie zwiększonego ryzyka wywiad rodzinny jest nieobciążony.
Zespoły HBC-ss, HBOC, HOC są heterogenne klinicznie i molekularnie. Do najczęst-szych przyczyn ich powstawania należą mutacje konstytucyjne w genach BRCA1 i BRCA2.
Ostatnio wykazano, że kilka procent tych zespołów powstaje na bazie mutacji skracających białko genu CHEK2, PALB2 czy RECQL (6, 7, 8, 9).

Tab. 1. Kryteria rodowodowo-kliniczne rozpoznawania zespołów HBC-ss, HBOC i HOC.

Liczba przypadków raka piersi lub jajnika w rodzinie:
A - trzy (diagnoza definitywna)
1. Przynajmniej 3 krewnych dotkniętych rakiem piersi/jajnika rozpoznanym w dowolnym wieku;
B - dwa (diagnoza z dużym prawdopodobieństwem)
1. 2 raki piersi lub jajnika wśród krewnych Io (lub IIo przez mężczyznę);
2. 1 rak piersi i 1 rak jajnika rozpoznane w dowolnym wieku wśród krewnych Io (lub IIo przez męż-czyznę);
C - jeden (diagnoza z dużym prawdopodobieństwem)
1. Wystąpienie raka piersi poniżej 40 roku życia;
2. Wystąpienie raka piersi obustronnego;
3. Wystąpienie raka piersi rdzeniastego lub atypowego rdzeniastego;
4. Wystąpienie raka piersi i jajnika u tej samej osoby;
5. Wystąpienie raka piersi u mężczyzny;

ZESPÓŁ BRCA1
W zespole tym stwierdza się u pacjentki konstytucyjną mutację genu BRCA1. U nosi-cielek mutacji tego genu obserwuje się około 50-80% ryzyko rozwoju raka piersi i około 40% ryzyko rozwoju raka jajnika (10). Wg danych uzyskanych w naszym Ośrodku dla populacji polskiej na podstawie badania kolejnych raków piersi/jajnika ryzyka do 75 roku życia wyno-szą odpowiednio około 66% dla raka sutka i 44% dla raka jajnika (tab. 2). Zaobserwowano, że ryzyko jest uzależnione od rodzaju mutacji i lokalizacji w genie (11, 12, 13). Wg naszych obserwacji np. ryzyko zachorowania na raka piersi jest około 2-krotnie wyższe
u nosicielek 5382insC, w porównaniu z ryzykiem u nosicielek 4153delA (11). Dodatkowym czynnikiem wpływającym na poziom ryzyka jest stopień obciążenia wywiadu rodzinnego. Stwierdzono, że ryzyko raka piersi rośnie o kolejne 20% wraz z wystąpienim u każdej krew-nej Io raka piersi przed 50 rokiem życia. Natomiast wystąpienie raka jajnika u każdej krewnej Io lub IIo wiąże się ze wzrostem ryzyka raka jajnika o kolejne 60% (14). Również miejsce zamieszkania wpływa na poziom ryzyka. W przeprowadzonym ostatnio prospektywnym ba-daniu ryzyka raka stwierdzono różnice penetracji w zależności od miejsca zamieszkania. I tak, prawdopodobieństwo rozwoju raka piersi do 70 roku życia dla nosicielek mutacji genu BRCA1 z Ameryki Północnej określono na 72%, a dla nosicielek z Polski na 49%, wskazując na znaczenie czynników środowiskowych (15).

Tab. 2. Ryzyko raka piersi i jajnika u nosicielek mutacji BRCA1 w Polsce (10).

A: Skumulowane ryzyko raka piersi:
Wiek: <30 40 50 60 70 75
Ryzyko skumulowane (%): 1,6 6,5 30 40,5 50,5 66
B: Skumulowane ryzyko raka jajnika:
Wiek: <30 40 50 60 70 75
Ryzyko skumulowane (%): 1 3,5 12 30 41 44

Niepełna penetracja BRCA1 sugeruje, że inne genetyczne i pozagenetyczne czynniki mają znaczenie w karcinogenezie u nosicielek mutacji.
Jak dotąd zidentyfikowano szereg zmian mających potencjalne znaczenie jako mody-fikatory ryzyka. Wieloośrodkowe badania w ramach konsorcjum CIMBA sugerują, że zmiany te pojedynczo mają słaby efekt oddziaływania i prawdopodobnie jest on zmienny populacyj-nie (16-31).
Charakterystyczne dla raków jajnika u nosicielek mutacji BRCA1 jest również zwięk-szone ryzyko raków jajowodu i otrzewnej szacowane na około 10%. Przedstawione powyżej dane o częstości zachorowań na raka jajnika dotyczą najprawdopodobniej częstości raków jajnika, jajowodu i otrzewnej łącznie, ponieważ te ostatnie guzy były w przeszłości najczę-ściej rozpoznawane jako raki jajnika ze względu na podobieństwo obrazu histologicznego i towarzyszący im wzrost poziomu markera CA 125.
Najprawdopodobniej ryzyko raków innych narządów w niektórych rodzajach mutacji BRCA1 jest również zwiększone, jednak ten efekt nosicielstwa zaburzeń BRCA1 nie został dotąd dowiedziony ostatecznie.
Raki piersi i jajnika zależne od BRCA1 wykazują szereg charakterystycznych cech klinicznych. Średni wiek diagnozowania raków piersi tego typu wynosi około 42-45 lat (32-33) a raków jajnika około 54 lata (34-35). Obustronność stwierdza się w około 18-32% raków piersi BRCA1 zależnych (36-37). Bardzo charakterystyczną cechą jest szybkie tempo rozra-stania się tych guzów - w ponad 90% przypadków raki BRCA1 zależne wykazują G3 - trzeci stopień morfologicznej złośliwości już w chwili rozpoznania. Niemal wszystkie raki jajnika u nosicielek mutacji genu BRCA1 diagnozowane są też w III°/IV° zaawansowania klinicznego wg FIGO. Raki piersi często są rdzeniaste, atypowe rdzeniaste lub przewodowe bez wykry-walnej obecności receptorów estrogenowych (ER). Raki piersi zależne od BRCA1 stanowią około 25-30% wszystkich raków potrójnie ujemnych (ER-, PGR-, HER2-) (36-38). Wywiad rodzinny często jest obciążony (ryc. 1), jednak ze względu na dziedziczenie w linii ojcowskej i niepełną penetrację tj. przypadki z negatywnym wywiadem rodzinnym stwierdza się w ok. 45% (ryc. 2) (37).

 

 

 


Ryc. 1. Rodzina z zespołem HOC oraz stwierdzoną mutacją konstytucyjną genu BRCA1 4153delA.

 


Ryc. 2. Osoba z rakiem jajnika i ze stwierdzoną mutacją konstytucyjną genu BRCA1 - 5382insC z rodziny bez innych uchwytnych cech rodowodowo-klinicznych charakterystycznych dla rodzin z zespołem HBOC/HOC.

ZESPÓŁ BRCA2
W zespole tym stwierdza się u pacjentki konstytucyjną mutację genu BRCA2 (5). Na podstawie danych z piśmiennictwa w rodzinach z definitywnym HBC-ss i HBOC u nosicielki mutacji BRCA2 ryzyko raka piersi sięga 31-56% a raka jajnika 11-27% (12, 41-45). Jak wy-kazały badania 200 polskich rodzin z silną agregacją raków piersi/jajnika, mutacje konstytu-cyjne genu BRCA2 występują w tej grupie rzadko – z częstością około 4%. Nie jest jak dotąd znane ryzyko skumulowane rozwoju raka u polskich nosicieli mutacji genu BRCA2. Więk-szość mutacji BRCA2 występujących w naszej populacji najprawdopodobniej na ogół nie-znacznie zwiększa ryzyko raka piersi, chociaż badania wykonane w naszym Ośrodku wykaza-ły, że w rodzinach z agregacją raka piersi zdiagnozowanego przed 50 r.ż. oraz żołądka zdia-gnozowanego u mężczyzn przed 55 r.ż. częstość mutacji genu BRCA2 występuje na poziome 10-20% (46). Mutacje genu BRCA2 wiążą się natomiast ze znacznym, chociaż dokładniej nieokreślonym, ryzykiem raka jajnika, raka prostaty oraz raków przewodu pokarmowego - żołądka, jelita grubego, trzustki i to zarówno u kobiet jak i u mężczyzn. Przemawiają za tym badania przeprowadzone w naszym Ośrodku, w których mutacje wykrywano z częstością około 30% w rodzinach bez raka piersi, ale z agregacją raka jajnika oraz raka żołądka, jelita grubego lub trzustki wśród krewnych I° lub II° niezależnie od płci (47). Z badań wykonanych w Poznaniu wynika, że częstość mutacji genu BRCA2 jest też zwiększona w rodzinach z ra-kiem piersi u mężczyzn i wynosi ona w naszym kraju około 15% (48).
Raki piersi i jajnika w rodzinach z mutacjami genu BRCA2 wykazują szereg cech cha-rakterystycznych. Według danych z piśmiennictwa średni wiek zachorowania na raki zależne od BRCA2 wynosi dla raków piersi 52 lata u kobiet i 53 lata u mężczyzn oraz dla raków jajni-ka 62 lata (48-49).

INNE ZESPOŁY WYSOKIEGO RYZYKA RAKA PIERSI
W Polsce w około 30% rodzin z rozpoznanymi definitywnie zespołami HBC-ss
i HBOC oraz w około 40% rodzin z zespołem HOC nie są wykrywane mutacje BRCA1 lub BRCA2. Udowodniono, że części przypadków występowanie tych nowotworów w populacji polskiej spowodowane jest nosicielstwem mutacji genów CHEK2 (1100delC, IVS2+1G>A, del5395), PALB2 czy RECQL (7, 8, 9).
Nosicielstwo mutacji CHEK2 skracających białko (1100delC, IVS2+1G>A, del5395) wiąże się z około 3-krotnym wzrostem ryzyka zachorowania na raka piersi a, co niezwykle ważne aż z 5-7-krotnym wzrostem w rodzinach z rakami piersi wśród krewnych (6, 50, 51). Cybulski i wsp. określili, że ryzyko raka piersi u nosicielek mutacji CHEK2 skracających białko wynosi 28% jeśli rak piersi wystąpił u krewnej IIo, 34% jeśli rak piersi wystąpił u krewnej Io i 44% jeśli rak piersi wystąpił u krewnej Io i IIo (62). W związku z powyższym no-sicielki mutacji CHEK2 spełniające te kryteria należy traktować jak pacjentki wysokiego ry-zyka. Ryzyko to dotyczy zarówno pacjentek młodych jak starszych. Stąd badania kontrolne piersi w tej grupie rozpoczyna się od 25 roku życia. Stwierdzono, że u pacjentek z tą mutacją znacząco częściej występuje typ lobularny raka piersi (52). Nowotwór ten jest trudny do wy-krycia wyłącznie za pomocą mammografii. Ostatnio wykazano, że kombinacja usg piersi i mammografii charakteryzuje się w tej grupie pacjentek czułością zbliżoną do badania rezo-nansu magnetycznego (Huzarski i wsp. wysłano do druku). W tym kontekście uwzględniając koszty badań, usg piersi z mammografią wydają się być rozsądną alternatywą do badania re-zonansu magnetycznego piersi.
Zaobserwowano, że nosicielstwo mutacji genu PALB2 wiąże się z około 5-krotnym zwiększeniem ryzyka raka piersi, a w przypadkach gdy krewna Io nosicielki mutacji genu PALB2 chorowała na raka piersi ryzyko wzrasta 8,5-krotnie (7-8). Należy podkreślić, że PALB2-zależne raki piersi charachreryzują się znacznie gorszym rokowaniem szczególnie w przypadkach zdiagnozowania guza o średnicy większej niż 2 cm (8). Dlatego w prowadzeniu pacjentek z tą mutacją należy szczególnie duży nacisk położyć na zastosowanie metod umoż-liwiających wczesne wykrycie guza (np. MRI piersi) oraz różnych form profilaktyki pierwot-nej.
Ostatnio Cybulski i wsp. zidentyfikował nowy gen związany z wysokim ryzykiem ra-ka piersi. Nosicielstwo mutacji genu RECQL charakteryzuje około 40% ryzykiem rozwoju raka piersi, a w przypadkach obciążonego wywiadu rodzinnego ryzyko rośnie do około 70% (9).
W pojedynczych przypadkach rodzin, w których występują ze zwiększoną częstością raki piersi/jajnika. można rozpoznać jeden z rzadkich zespołów nowotworowych. Zaspoły ze-stawiono w tabeli 3, W wielu ośrodkach na świecie nadal trwają prace nad identyfikacją ge-nów, których mutacje wiążą się z wysokim ryzykiem raka piersi.


Tab. 3. Wybrane rzadkie zespoły genetyczne ze zwiększonym ryzykiem występowania raka piersi i/lub jajnika.

Schorzenie Obraz kliniczny Mutacje genu / Dziedziczenie Piśmiennictwo
Mutacja genu CHEK2 u pacjentów z wywiadam rodzinnym obciążonym rakiem piersi wysokie ryzyko rozwoju raka piersi, oraz umiarkowanie zwięk-szone ryzyko rak jelita grubego, nerki, tarczycy, prostaty CHEK2
penetracja około
30-40% 50-51
Wspówystępowanie mu-tacji genu CHEK2 i po-limorfizmu B2P1 wysokie ryzyko rozwoju raka piersi, oraz umiarkowanie zwięk-szone ryzyko rak jelita grubego, nerki, tarczycy, prostaty CHEK2/B2P1
penetracja około
30-40% 53
Homozygotyczna muta-cja genu CHEK2 wysokie ryzyko rozwoju raka piersi, oraz umiarkowanie zwięk-szone ryzyko rak jelita grubego, nerki, tarczycy, prostaty CHEK2
penetracja około
30-40% 51
Mutacja genu PALB2 wysokie ryzyko rozwoju raka piersi PALB2
penetracja około
35% 7, 8
Mutacja genu RECQL wysokie ryzyko rozwoju raka piersi RECQL
penetracja około
40% 9
Zespół
Li-Fraumeni raki piersi, mięsaki, guzy mózgu, białaczka, raki nadnercza p53,
wysoka penetracja; AD 49, 54
Choroba
Cowdena wieloogniskowe zaburzenia ślu-zowoskórne, łagodne choroby proliferacyjne różnych organów, raki tarczycy, raki piersi/jajnika PTEN
AD 55-56
HNPCC raki jelita grubego, trzonu macicy i innych organów włączając raka piersi/jajnika MSH2, MLH1;
AD 57
Zespół
Peutz-Jeghers śluzowoskórna pigmentacja me-laninowa, polipy jelitowe, raki kolorektalne i jelita cienkiego, guzy gonadalne, rak piersi STK11;
AD 58
Zespół
Ruvalcaba-
Myhre-Smith
(Z.Bannayan-Riley-
Ruvalcaba) makrocefalia, polipy jelitowe, plamy „café-au-lait” na prąciu, tłuszczaki, raki tarczycy
i piersi PTEN AD 59
Heterozygotyczne
nosicielstwo mutacji
genu dla „ataxia
telangiectasia” ataksja móżdżkowa, telangiekta-zje oczne i skórne, nadwrażli-wość na promieniowanie radia-cyjne, różne nowotwory włącza-jąc raka piersi/jajnika ATM
penetracja 20-40%; AD 60-61
Zespół
Klinefeltera gynecomatia, cryptorchidism, gu-zy z ekstragonadalnych komórek germinalnych (germ cell tumors), rak piersi u mężczyzn 47, XXY;
niska penetracja
< 10% 62
Mutacja genu receptora
androgenowego rodzinne raki piersi u mężczyzn receptor
androgenowy 63
Chłopcy1
fRodowodowe dziedziczenie:
AD - autosomalne dominujące
AR - autosomalne recesywne


ZALECENIA POSTĘPOWANIA W RODZINACH Z WYSOKIM RYZYKIEM RAKA PIERSI/JAJNIKA
Specjalne zasady postępowania należy zastosować u:
− nosicieli mutacji genów związanych z wysokim ryzykiem raka piersi/jajnika, jeśli ta-kie mutacje zostały wykryte w rodzinie; w takich przypadkach zwykle tylko około 50% członków rodziny musi być włączonych do programu
− wszystkich członków rodzin z rozpoznaniem definitywnym lub podejrzeniem zespołu dziedzicznego raka piersi/jajnika według kryteriów rodowodowo-klinicznych zesta-wionych w tabeli 1, jeśli konstytucyjne mutacje predysponujące do rozwoju raków nie zostały wykryte.
Specjalne postępowanie dotyczy:
a) profilaktyki;
b) schematu badań kontrolnych;
c) leczenia.

PROFILAKTYKA
Doustna hormonalna antykoncepcja
Dobrze udokumentowano przeciw wskazania do stosowania doustnych środków anty-koncepcyjnych przez nosicielki mutacji BRCA1 w wieku do 25 lat.
Wykazano, że środki te stosowane w młodszym wieku przez 5 lat zwiększają ryzyko raka piersi o około 40%, a raka piersi występującego do 40 rż. nawet o około 74% (64-65). Ponieważ w około 30% przypadków u nosicielek mutacji BRCA1 nie stwierdza się jakich-kolwiek cech HBC-ss, HBOC lub HOC, wydaje się konieczne wykonywanie testu BRCA1 u każdej młodej kobiety, która decyduje się na doustną antykoncepcję. Środki antykoncepcyjne stosowane przez nosicielki mutacji BRCA1 po 30 roku życia wydają się nie wpływać na wzrost ryzyka raka piersi (64-67) natomiast zmniejszają o około 50% ryzyko raka jajnika (64). Tak więc ich stosowanie w późniejszym wieku wydaje się uzasadnione. Jak dotąd brak dobrze zweryfikowanych danych na temat efektów stosowania doustnej antykoncepcji w ro-dzinach z rakami piersi/jajnika niezwiązanymi z BRCA1. W związku z tym jednak, że istnieją prace o kilkakrotnym zwiększeniu ryzyka raka piersi spowodowanym pigułkami antykoncep-cyjnymi u kobiet z rodzin z agregacją zachorowań na raka piersi (68), rozsądnym wydaje się unikanie doustnej antykoncepcji w rodzinach z cechami HBC-ss i HBOC.


Hormonalna terapia zastępcza
Profilaktyczne usunięcie narządu rodnego w wieku 35-40 lat jest postępowaniem
z wyboru u nosicielek mutacji BRCA1/2 i wiąże się z redukcją ryzyka rozwoju zarówno raka jajnika jak i raka piersi. Wykazano, że nosicielki mutacji po adnexektomii, stosujące hormo-nalną terapię zastępczą opartą o estrogeny doświadczają podobnego efektu ochronnego jak pacjentki, które nie stosowały hormonalnej terapii zastępczej (69-71). Wpływ hormonalnej te-rapii zastępczej u nosicielek mutacji BRCA1/2, które nie poddały się operacji profilaktycznej narządu rodnego nie jest wystarczająco udokumentowany. Stwierdzono 3-krotny - wzrost ry-zyka rozwoju raka piersi u osób stosujących hormonalną terapię zastępczą i obciążonych ro-dzinnym wywiadem odnośnie raka piersi (72). W związku z powyższym decyzja o stosowa-niu hormonalnej terapii zastępczej u takich nosicielek mutacji BRCA1/2, powinna być rozwa-żana ze szczególną ostrożnością.

Karmienie piersią
Długotrwałe karmienie piersią zalecamy wszystkim pacjentkom z rodzin z HBC-ss, HBOC i HOC. Wykazano, że u nosicielek mutacji BRCA1 karmienie przez okres, łącznie po wszystkich ciążach, długości 18 miesięcy redukuje ryzyko raka piersi o około 50% tj. z 50-80% do 25-40% (72-73).

Wczesne urodzenie dziecka
Generalnie kobiety, które urodziły pierwsze dziecko przed 20 r.ż. mają o około poło-wę niższe od nieródek ryzyko zachorowania na raka piersi. Ta obserwacja prawdziwa w od-niesieniu do nieselekcjonowanej grupy kobiet, nie została potwierdzona w grupie kobiet - no-sicielek mutacji BRCA1 czy BRCA2 (74). Biorąc jednak pod uwagę fakt, że nosicielki mutacji powinny poddać się operacji profilaktycznej narządu rodnego w wieku 35-40 lat, pacjentki nie powinny zwlekać z macierzyństwem.

Chemoprewencja
Tamoxifen
Dane z piśmiennictwa jednoznacznie wskazują, że tamoxifen zmniejsza o około 50% ryzyko raka piersi ER+. Działanie to zaobserwowano zarówno u zdrowych kobiet jak i u ko-biet leczonych z powodu raka jednej piersi, kiedy to tamoxifen zmniejszał ryzyko raka obu-stronnego. Tamoxifen działa też profilaktycznie u nosicielek mutacji BRCA1 obniżając ryzy-ko raka piersi o około 50% mimo tego, że zdecydowana większość tych guzów jest ER-. Do-broczynne działanie tamoxifenu wykazano zarówno u nosicielek mutacji w wieku przedme-nopauzalnym, jak i pomenopauzalnym (75-76). Uzasadnione jest proponowanie pacjentkom z rodzin z definitywnym HBC-ss, HBOC oraz nosicielkom mutacji BRCA1 chemoprewencji tamoxifenem po wykluczeniu wszelkich przeciwwskazań zwłaszcza związanych ze zwięk-szonym ryzykiem choroby zakrzepowej i przy zapewnieniu odpowiedniej kontroli, co do po-wstawania tych zaburzeń oraz zmian przerostowych śluzówki trzonu macicy. Aktualne wyni-ki wskazują, że roczne stosowanie tamoxifenu wykazuje podobny efekt prewencyjny jak 5-letnia terapia (77).

Mikroelementy
W grudniu 2008 roku odkodowano dane prowadzonej przez nasz Ośrodek podwójnie zaślepionej próby klinicznej nad wpływem selenu na ryzyko raków u nosicielek mutacji BRCA1. W próbie wzięło udział ponad 1300 kobiet, u których stwierdzono nieoczekiwanie, że w podgrupie suplementowanej seleninem sodu po blisko 3 latach trwania próby wystąpiła nieco większa liczba raków piersi i jajnika. Badania asocjacyjne wskazują, że o optymalnym dla nosicielki BRCA1 poziomie selenu decydują genotypy genów metabolizujących selen. Możliwość obniżenia ryzyka raka u nosicielek BRCA1 poprzez suplementację selenem czy dietę ubogoselenową wymaga dalszych badań, jednak już obecnie można wykorzystać ozna-czenie poziomu selenu w osoczu, jako marker ryzyka raków piersi/jajnika u nosicielek muta-cji BRCA1. Ostatnio ukazały się doniesienia wskazujące na znaczenie jonów żelaza i antymo-nu na ryzyko raka piersi u nosicielek mutacji genu BRCA1 (78).

Adnexektomia
Zarówno retrospektywne jak i prospektywne obserwacje pacjentek z konstytucyjnymi mutacjami BRCA1 lub BRCA2 wykazują, że profilaktyczna adnexektomia zmniejsza ryzyko raka jajnika/otrzewnej do około 5% i raka piersi do około 30-40%. Efekt zmniejszający ryzy-ko raka piersi obserwuje się również, kiedy adnexektomia zostanie wykonana po menopauzie (79). Zastosowanie adnexektomii łącznie z tamoxifenem redukuje ryzyko raka piersi u nosi-cielek mutacji BRCA1 do około 10%. Ostatnio wykazano, że profilaktyczna adnexectomia-wiąże się z 80% redukcją zachorowalności na raka jajnika, jajowodu i otrzewnej oraz 77% redukcją umieralności wynikającej z jakiejkolwiek przyczyny (80). Wobec powyższych fak-tów w naszym Ośrodku profilaktyczna adnexektomia zalecana jest u wszystkich nosicielek mutacji BRCA1/BRCA2, które przekroczyły 35 r.ż. Zabieg ten proponujemy kobietom z ro-dzin z HBC-ss, HBOC i HOC i bez mutacji BRCA1/BRCA2 tylko wówczas, gdy w trakcie badań kontrolnych wykrywane są zmiany patologiczne narządu płciowego. Wśród naszych pacjentek około 85% akceptuje tę formę profilaktyki (81).

Mastektomia
Celem profilaktycznej mastektomii jest ograniczenie prawdopodobieństwa rozwoju raka piersi poprzez usunięcie newralgicznej tkanki. Opisano pojedyncze przypadki raka piersi wychodzące ze ściany klatki piersiowej albo z jamy pachowej po profilaktycznej mastekto-mii. Stwierdzono jednak, że tylko u 1% pacjentek z grupy wysokiego ryzyka rozwija się rak piersi mimo wcześniejszej mastektomii (82). Wydaje się rozsądnym zarezerwowanie profilak-tycznej mastektomii dla wysoko umotywowanych pacjentek z wysokim ryzykiem definityw-nie rozpoznanym i szczególnie dla tych, u których stwierdza się guzowate i mammograficznie gęste gruczoły piersiowe, a więc posiadające budowę utrudniającą wczesną diagnozę. Obec-nie najczęściej wykonywane są podskórne mastektomie z następczą natychmiastową rekon-strukcją. Postępowanie takie zapewnia uzyskanie dobrego efektu kosmetycznego (83).

BADANIA KONTROLNE
Schemat badań kontrolnych w rodzinach z zespołami HBC-ss, HBOC, HOC, jak rów-nież u nosicielek mutacji BRCA1/BRCA2 bez rodowodowo-klinicznych cech tych zespołów podano w tabeli 4. Schemat ten jest indywidualizowany dla poszczególnych pacjentów/rodzin co do wieku, w którym poszczególne badania się rozpoczynają jak i co do rodzaju stosowa-nych badań. W niektórych rodzinach, gdzie odnotowano np. raka piersi w wieku poniżej 25 r.ż., czy raka jajnika poniżej 35 r.ż. badania ultrasonograficzne piersi czy narządu rodnego na-leży rozpoczynać odpowiednio wcześniej - w wieku co najmniej 5 lat niższym od najmłod-szego wieku, w którym rozpoznano u krewnej raka kontrolowanego narządu. Badania kon-trolne piersi i jajników są dodatkowo poszerzane o koloskopię, gastroskopię czy ocenę PSA i USG prostaty wówczas, gdy u członków rodziny występują dolegliwości odpowiednio ze strony jelita grubego, żołądka czy dróg moczowych. Z wieloletniego doświadczenia wiemy, że do błędów w interpretacji wyników badań kontrolnych należy brak świadomości lekarzy, że raki piersi u nosicielek mutacji BRCA1 dają często obraz torbieli lub gruczolakowłóknia-ków. Niemniej jednak należy podkreślić, że badania kontrolne mają bardzo ograniczone moż-liwości wykrywania wczesnych raków u nosicielek mutacji BRCA1. U kobiet z tym zaburze-niem raki jajnika w Io zaawansowania klinicznego wykrywa się zaledwie w około 10% przy-padków mimo rzetelnego wykonywania badań kontrolnych (32, 68). Znaczący postęp w dia-gnostyce wczesnych raków piersi u nosicielek mutacji BRCA1 stanowi rezonans magnetycz-ny. Badanie to umożliwia wykrycie około 77% raków piersi o średnicy poniżej 1cm, a w kombinacji z USG i badaniem palpacyjnym czułość rośnie do ponad 90% (84). Należy mieć świadomość, że nawet przy rozbudowanym schemacie badań kontrolnych u 10-15% pacjen-tek w momencie diagnozy raka piersi występują przerzuty do węzłów pachowych.

Tab. 4. Schemat badań kontrolnych w rodzinach z zespołami wysokiego ryzyka raka sutka/jajnika.

Narząd Badanie Wiek rozpoczęcia (lata) Częstość
Pierś samokontrola 20 co miesiąc
palpacyjne badanie lekarskie 20-25 co 6 miesięcy
USG 25 co 12 miesięcy
(6 miesięcy po mammografii)
MRI 25 co 12 miesięcy
mammografia 30 co 12 miesięcy
Narząd rodny
USG dopochwowe 30 co 12 miesięcy
CA 125 30 co 12 miesięcy
(6 miesięcy po USG)

LECZENIE
Istniejące dane wskazują, że u nosicielek mutacji BRCA1 należy zastosować odrębne zasady leczenia raków piersi. Obejmują one:
− wskazanie do radykalnej mastektomii a nie lumpektomii z następową radioterapią, ponieważ ryzyko wznowy miejscowej przy pierwszej metodzie postępowania wynosi około 1% a przy drugiej około 8% (Narod SA, dane nieopublikowane).
− wskazanie do stosowania tamoxifenu mimo tego, że raki są na ogół ER-, ze względu na około 50% zmniejszenie ryzyka raka drugiej piersi dzięki hormonoterapii (75-77).
− wskazanie do adnexektomii nie tylko ze względu na profilaktykę, ale i dlatego, że jak wykazują wstępne dane, zabieg ten zmniejsza ryzyko zgonu w ciągu 10 lat o 70% (85).
− w przypadku pacjentek z rakiem piersi leczonych chemioterapią wykazano znacznie lepsze efekty stosując schematy pozbawione taxanów (86). Niezwykle atrakcyjne są wyniki stosowania cisplatyny w leczeniu neoadjuwantowym pacjentek z rakiem piersi (87-88). W grupie 107 nosicielek mutacji BRCA1 całkowitą patologiczną remisję guza osiągnięto u około 61% pacjentek. Wyniki leczenia były nieznacznie lepsze (69% pa-cjentek z całkowitą remisją patologiczną, jeśli przed zastosowaniem cis-platyny pa-cjentki nie były leczone innymi chemioterapeutykami. Efekt leczenia w pewnym stopniu zależy od stopnia zaawansowania klinicznego nowotworu. Całkowitą patolo-giczną remisję obserwowano u 56% pacjentek z rakiem piersi w stopniu IIB-III, na-tomiast u 78% pacjentek, u których nowotwór zdiagnozowano w stopniu I-IIA. Dużą skuteczność cis-platyny stwierdziliśmy też w leczeniu pacjentek z rozsianym rakiem piersi (89). Równocześnie trwają próby kliniczne z wykorzystaniem inhibitorów PARP w leczeniu nosicielek mutacji BRCA1 z rakiem piersi lub jajnika. Ostatnio za-obserwowano, że nosicielki mutacji genu BRCA1 z rakiem piersi zdiagnozowanym w I stopniu zaawansowania klinicznego odnoszą korzyść jeśli leczenie chirurgiczne było uzupełnione chemioterapią w stosunku do pacjentek, które chemioterapii nie otrzyma-ły (HR = 0.28; 95 % CI 0.10-0.79; p = 0.02) (90).

INNE ZESPOŁY ZWIĄZANE ZE ZMIANAMI GENETYCZNYMI ZWIĘKSZONEGO RYZYKA RAKA PIERSI
Istotnym problemem genetyki klinicznej jest zwiększona dziedziczna predyspozycja do nowotworów piersi lub jajnika w rodzinach, w których takie zachorowania wcześniej nie występowały.
Ze względu na małą liczebność rodzin, dziedziczenie przez linię męską oraz niepełną penetrację również w takich rodzinach należy brać pod uwagę wpływ genów wysokiego ry-zyka jak BRCA1/2 [około 50% nosicielek mutacji BRCA1 z rakiem piersi ma nieobciążony wywiad rodzinny (35)]. Jednak zdecydowana większość zachorowań w takich rodzinach po-wiązana jest z innymi czynnikami. Wpływ na ryzyko raka wielorakich czynników środowi-skowych udokumentowano już w przeszłości. W ostatnim czasie udało się wykazać, że u po-nad 90% pacjentek z rakiem piersi występują zmiany genetyczne predysponujące do rozwoju tego nowotworu (91). W większości są to zmiany umiarkowanie zwiększonej penetracji.
W tym kontekście należy przypuszczać, że niekorzystne czynniki środowiskowe mogłyby powodować raka tylko u pacjentów o odpowiednim podłożu genetycznym. Dotychczas w po-pulacji polskiej udokumentowano znaczenie kilku zmian tego typu, co wiąże się z opcją od-miennego postępowania klinicznego rekomendowanego tym pacjentom. Stwierdzono, że zmiany w genach CHEK2 (I157T), NBS1 (657del5), NOD2 (3020insC), CDKN2A (A148T), BRCA2 (5972C/T polimorfizm) CYP1B1 (homozygota GTC), wiążą się z podwyższonym ry-zykiem rozwoju raka piersi w populacji polskiej ( 92, 93).
Nosicielki mutacji CHEK2 typu I157T mają ryzyko podwyższone w mniejszym stop-niu (1,4-krotnie wyższe niż populacyjne). Występowanie raka piersi w młodym wieku nie jest charakterystyczną cechą tego typu mutacji. Stwierdzono, że u pacjentek z tą mutacją znacząco częściej występuje typ lobularny raka piersi (6, 52).
Zmiana w genie w NBS1 (657del5) wiąże się z około 3,5-krotnym wzrostem ryzyka raka piersi, a wzrost ten jest jeszcze silniej wyrażony dla pacjentek w wieku poniżej 40 r.ż. (94) i obciążonym wywiadem rodzinnym (95). Z kolei mutacja w genie NOD2 typu 3020insC jest zasocjowana z rakiem piersi występującym w młodym wieku (OR=1,9). Zmianie tej to-warzyszy również charakterystyczny typ histopatologiczny raka - rak przewodowy z kompo-nentą DCIS (96). Rakom tego typu najczęściej towarzyszą mikrozwapnienia, dlatego też mammografia powinna być szczególnie przydatnym badaniem w profilaktyce pacjentek ze zmianami w genie NOD2. Również polimorfizm 5972C/T w genie BRCA2 wiąże się podwyż-szonym ryzykiem rozwoju raka piersi przed 40 r.ż. (OR=1,4). Ryzyko raka znacznie bardziej rośnie u pacjentek z układem homozygotycznym (OR=4,8). Efekt ten jest zauważalny zarów-no w młodym jak i późniejszym wieku (94). Podwyższone ryzyko raka piersi stwierdzono również u nosicielek mutacji CDKN2A (A148T) (OR=1,5) oraz CYP1B1 (homozygota GTC) (OR=1,5). Również w przypadkach tych zmian odnotowuje się podwyższenie ryzyka raka w młodym wieku. Opiekę nad pacjentkami z mutacjami NBS1 (657del5), NOD2 (3020insC), BRCA2 (5972C/T), CDKN2A (A148T), CYP1B1 (homozygota GTC) rozpoczyna się w 25 r.ż. wg opcji przedstawionych w tabeli 5.
Tab. 5. Opcje badań kontrolnych piersi u pacjentek z poszczególnymi typami mutacji
niskiego/pośredniego ryzyka nowotworowego.

Narząd Badanie Wiek rozpoczę-cia (lata) Częstość
NBS1 (657del5)
CHEK2 (I157T)
NOD2 (3020insC)
CDKN2A (A148T)
BRCA2 (5972C/T)
CYP1B1 (homozygota GTC)
samokontrola 20 co miesiąc
palpacyjne badanie lekarskie 20-25 co 6 miesięcy
USG 25 co 12 miesięcy

mammografia 35 co 12 miesięcy (6 miesięcy po usg)

Badania nad grupą pacjentek z rodzinną historią raka jajnika pozwoliły na wyodręb-nienie charakterystycznych cech klinicznych raków jajnika bez mutacji konstytucyjnych
w genach BRCA1 i BRCA2. Raki w tej grupie w odróżnieniu od przypadków powstałych na bazie mutacji BRCA1 i BRCA2 częściej wykrywane są w okresie pomenopauzalnym (pomię-dzy 51 a 60 r.ż.) oraz w niższym - II° morfologicznej złośliwości, a także w II° klasyfikacji FIGO. Nie stwierdzono nadreprezentacji żadnego typu histologicznego. Analiza rodzaju i lo-kalizacji nowotworów wśród krewnych badanych kobiet wykazała zwiększoną częstość wy-stępowania gruczolako-torbielaków jajnika (cystadenoma ovarii) (97, 98).
Gruczolako-torbielaki jajnika to łagodne nowotwory, mogące jednakże w niektórych przypadkach przechodzić złośliwą transformację w nowotwór graniczny o niskim potencjale złośliwości (borderline malignancy tumors), a niekiedy nawet w raka (cystadenocarcinoma) (99, 100).
Do rozwoju tego nowotworu predysponować może występowanie następujących zmian kon-stytucyjnych: NOD2 3020insC, CHEK2 I157T, CYP1B1 355T/T oraz DHCR7 W151X. W grupie „zwiększonego ryzyka” znajdują się zwłaszcza kobiety w wieku reprodukcyjnym (<50 r.ż.), które, będąc nosicielkami co najmniej jednej z wymienionych zmian, mają ponad 2-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju nowotworu jajnika o granicznej złośliwości (OR 2,26; p = 0,0005). Dlatego też kobietom tym proponuje się wykonywanie raz na rok USG przezpo-chwowego już od 20-25 r.ż. Wczesne wykrycie guza i jego chirurgiczna resekcja może zapo-biec rozwojowi raka jajnika. Ponadto w przypadku nosicielek wariantu 355T/T genu CYP1B1 opcję badań kontrolnych poszerza się o coroczne badanie piersi z użyciem usg i mammografii od 30-35 r.ż. ze względu na 2,7-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju raka tego narządu (OR 2,75; p = 0,03) (100-101).
Badania profilaktyczne zaleca się również krewnym I° i/lub II° w wieku reproduk-cyjnym pacjentek z gruczolakotorbielakiem jajnika, w tym:
- coroczne kontrolne USG przezpochwowe, jeśli u pacjentki zdiagnozowano nowotwór jajni-ka o granicznej złośliwości i wykryto zmianę CHEK2 I157T;
- coroczne badanie piersi z zastosowaniem rezonansu magnetycznego w przypadku krewnych pacjentek z wariantem 355T/T genu CYP1B1 i zdiagnozowanym łagodnym gruczolako-torbielakiem jajnika.
Badania nad genetyczną predyspozycją do rozwoju raka piersi czy gruczolako-torbielaków jajnika wskazują na istnienie wielogenowych zależności prowadzących do wyso-kiego ryzyka rozwoju nowotworu. Ich odkrycie wymagać będzie najprawdopodobniej wielu lat kolejnych analiz.

PODSUMOWUJĄC
Corocznie w Polsce zachorowuje na raka piersi i jajnika kilkanaście tysięcy kobiet. Osiągnięte postępy w genetyce klinicznej nowotworów pozwalają zapobiec znacznemu od-setkowi tych zachorowań. Ponadto raki o znanym podłożu genetycznym można skuteczniej wykrywać i leczyć dzięki zastosowaniu specjalistycznego, odmiennego od standardowego, systemu badań kontrolnych i postępowania terapeutycznego.


PIŚMIENNICTWO

1. Lynch HT: Genetics and breast cancer. Van Nostrand - Reinhold, New York 1981.
2. Broca P: Traite de tumeurs. Paris, Asselin 1866.
3. Miki Y, et al.: A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994; 266: 66-71.
4. Wooster R, et al.: Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature 1995; 378: 789-792.
5. Lichtenstein P, et al.: Environmental and heritable factors in the causation of cancer-analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N Engl J Med 2000; 343: 78-85.
6. Cybulski C, et al: Risk od Breast Cancer in women with a CHEK2 mutation with and without a family history of breast cancer. J Clin Oncol. 2011 Aug 29; ;29(28):3747-52.
7. Cybulski C, Lubiński J, Wokołorczyk D, Kuźniak W, Kashyap A, Sopik V, Huzarski T, Gronwald J, Byrski T, Szwiec M, Jakubowska A, Górski B, Dębniak T, Narod SA, Akbari MR. Mutations Predisposing to Breast Cancer in 12 Candidate Genes in Breast Cancer Patients from Poland. Clin Genet. 2014 Oct 20. doi: 10.1111/cge.12524.
8. Cybulski C, Kluźniak W, Huzarski T, Wokołorczyk D, Kashyap A, Jakubowska A, Szwiec M, Byrski T, Dębniak T, Górski B, Sopik V, Akbari MR, Sun P, Gronwald J, Narod SA, Lubiński J; Polish Hereditary Breast Cancer Consortium. Clinical outcomes in women with breast cancer and a PALB2 mutation: a prospective cohort analysis. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):638-44. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70142-7. Epub 2015 May 7.
9. Cybulski C, Carrot-Zhang J, Kluźniak W, Rivera B, Kashyap A, Wokołorczyk D, Gi-roux S, Nadaf J, Hamel N, Zhang S, Huzarski T, Gronwald J, Byrski T, Szwiec M, Ja-kubowska A, Rudnicka H, Lener M, Masojć B, Tonin PN, Rousseau F, Górski B, Dęb-niak T, Majewski J, Lubiński J, Foulkes WD, Narod SA, Akbari MR. Germline RECQL mutations are associated with breast cancer susceptibility. Nat Genet. 2015 Jun;47(6):643-6. doi: 10.1038/ng.3284. Epub 2015 Apr 27.
10. Antoniou AC, et al.: Breast and ovarian cancer risks to carriers of the BRCA1 5382insC and 185delAG and BRCA2 6174delT mutations: a combined analysis of 22 population based studies. J Med Genet 2005; 42: 602-603.
11. Gronwald J, et al.: Cancer risks in first degree relatives of BRCA1 mutation carriers: effects of mutation and proband disease status. J Med Genet 2006; 43: 424-428.
12. Risinger JI, et al.: Mutations of the E-cadherin gene in human gynecologic cancers. Nat Genet 1994; 7: 98-102.
13. Thorlacius S, et al.: Populationbased study of risk of breast cancer in carriers of BRCA2 mutation. Lancet 1998; 352: 1337-1339.
14. Metcalfe K, et al.: Family history of cancer and cancer risks in women with BRCA1 or BRCA2 mutations. J Natl Cancer Inst. 2010 Dec 15;102(24):1874-8.
15. Lubinski J, et al.: The risk of breast cancer in women with a BRCA1 mutation from North America and Poland. Int J Cancer. 2012 Jul 1;131(1):229-34.
16. Osorio A, et al: Evaluation of the XRCC1 gene as a phenotypic modifier in BRCA1/2 mutation carriers. Results from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/BRCA2 (CIMBA). British Journal of Cancer2011 Apr 12; 104(8), 1356-1361. Epub 2011 Mar 22.
17. Antoniou AC, et al: Common alleles at 6q25.1 and 1p11.2 are associated with breast cancer risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Human Molecular Genetics 2011 Aug 15; 20(16): 3304-21. Epub 2011 May 18.
18. Antoniou AC, et al: A locus on 19p13 modifies risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers and is associated with hormone receptor negative breast cancer in the general population. Nature Genetics 2010 Oct; 42(1-): 885-92. Epub 2010 Sep 19.
19. Engel C, at al: Association of the variants CASP8 D302H and CASP10 V410I with breast and ovarian cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. 2010 Nov; 19(11):2859-2868. Epub 2010 Oct 26.
20. Ramus SJ, et al: Genetic variation at 9p22.2 and ovarian cancer risks in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Journal of the National Cancer Institute 2011 Jan 19; 103(2): 105-16. Epub 2010 Dec 17.
21. Antoniou AC, et al: Common breast cancer susceptibility alleles and the risk of breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: implications for risk prediction. Cancer Research 2010 Dec 1; 70(23): 9742-54. Epub 2010 Nov 30.
22. Gaudet MM, et al: Common genetic variants and modification of penetrance of BRCA2-associated breast cancer. PLoS Genet. 2010 Oct 28; 6(10): e1001183.
23. Walker LC, et al: Evidence for SMAD3 as a modifier of breast cancer risk in BRCA2 mutation carriers. Breast Cancer Research 2010; 12(6): R102. Epub 2010 Nov 29.
24. Wang X, et al: Common variants associated with breast cancer in genome-wide association studies are modifiers of breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Hum Mol Genet. 2010 Jul 15; 19(14): 2886-97. Epub 2010 Apr 23.
25. Osorio A, et al: Evaluation of a candidate breast cancer associated mSNP in ERCC4 as a risk modifier in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Results from the consortium of investigators of modifiers of BRCA1/BRCA2 (CIMBA). British Journal of Cancer 2009 Dec 15; 101(12): 2048-54. Epub 2009 Nov 17.
26. Jakubowska A, et al: The Leu33Pro polymorphism in the ITGB3 gene does not modify BRCA1/2-associated breast or ovarian cancer risks: results from a multicenter study among 15,542 BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Breast Cancer Research and Treatment 2010 Jun; 121(3): 639-49. Epub 2009 Oct 30.
27. Antoniou AC, et al: Common variants in LSP1, 2q35 and 8q24 and breast cancer risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Human Molecular Genetics 2009 Nov 15; 18(22): 4442-56. Epub 2009 Aug 5.
28. Osorio A, et al: An evaluation of the polymorphisms Ins16bp and Arg72Pro in p53 as breast cancer risk modifiers in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. British Journal of Cancer 2008 Seo 16; 99(6): 974-7.
29. Antoniou et al: Common breast cancer-predisposition alleles are associated with breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Am J Hum Genet.2008 Apr, 82(4): 937-48. Epub 2008 Mar 20.
30. Couch FJ, et al: AURKA F31I polymorphism and breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a consortium of investigators of modifiers of BRCA1/2 study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007 Jul; 16(7): 1416-21.
31. Antoniou AC, et al: RAD51 135GàC modifies breast cancer risk among BRCA2 mutation carriers: results from a combined analysis of 19 studies. Am J Hum Genet. 2007 Dec; 81(6): 1186-200. Epub 2007 Oct 16.
32. Marcus JN, et al.: Hereditary breast cancer: pathobiology, prognosis, and BRCA1 and BRCA2 gene linkage. Cancer 1996; 77: 697-709.
33. Martin AM, et al.: Germline mutations in BRCA1 and BRCA2 in breast-ovarian families from a breast cancer risk evaluation clinic. J Clin Oncol 2001; 19: 2247-2253.
34. Li FP, Fraumeni JF Jr: Soft-tissue sarcomas, breast cancer and other neoplasms. A familial syndrome? Ann Intern Med 1969; 71: 747-752.
35. Menkiszak J, et al.: Hereditary ovarian cancer: summary of 5 years of experience. Ginekol Pol 1998; 69: 283-287.
36. Loman N, et al.: Prognosis and clinical presentation of BRCA2-associated breast cancer. Eur J Cancer 2000; 36: 1365-1373.
37. Lubinski J, et al.: BRCA1-positive breast cancers in young women from Poland. Breast Cancer Res Treat 2006; 99: 71-76.
38. Lakhani SR: The pathology of familial breast cancer: Morphological aspects. Breast Cancer Res 1999; 1: 31-35.
39. Górski B, et al.: Founder mutations in the BRCA1 gene in Polish families with breast-ovarian cancer. Am J Hum Genet 2000; 66: 1963-1968.
40. Loman N, et al.: Steroid receptors in hereditary breast carcinomas associated with BRCA1 or BRCA2 mutations or unknown susceptibility genes. Cancer 1998; 83: 310-319.
41. Wooster R, et al.: Localisation of a breast cancer susceptibility gene BRCA2, to chromosome 13q12-13. Science 1994; 265: 2088-2090.
42. Anglian Breast Cancer Study Group. Prevalence and penetrance of BRCA1 and BRCA2 in a population based series of breast cancer cases. Br J Cancer 2000; 83: 1301-1308.
43. Ford D, et al.: Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1998; 62: 676-689.
44. Hopper JL, et al.: Australian Breast Cancer Family Study. Population-based estimate of the average age specific cumulative risk of breast cancer for a defined set of protein-truncating mutations in BRCA1 and BRCA2. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999; 8: 741-747.
45. Warner E, et al.: Prevalence and penetrance of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in unselected Ashkenazi Jewish women with breast cancer. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1241-1247.
46. Jakubowska A, et al.: BRCA2 gene mutation in families with aggregations of breast and stomach cancers. Br J Cancer 2002; 87: 888-891.
47. Jakubowska A, et al.: A high frequency of BRCA2 gene mutations in Polish families with ovarian and stomach cancer. Eur J Hum Genet 2003; 11: 955-958.
48. Kwiatkowska E, et al.: BRCA2 germline mutations in male breast cancer patients in the Polish population. Hum Mutat 2001; 17: 73.
49. Boyd J, et al.: Clinicopathologic features of BRCA-linked and sporadic ovarian cancer. JAMA 2000; 283: 2260-2265.
50. Gronwald J, et al.: Cancer risks in first-degree relatives of CHEK2 mutation carriers: effects of mutation type and cancer site in proband. Br J Cancer. 2009 May 5;100(9):1508-12.
51. Cybulski C, et al.: Risk of breast cancer in women with a CHEK2 mutation with and without a family history of breast cancer. J Clin Oncol. 2011 Oct 1;29(28):3747-52.
52. Huzarski T, et al.: Pathology of breast cancer in women with constitutional CHEK2 mutations. Breast Cancer Res Treat 2005; 90: 187-189.
53. Serrano-Fernández P, Debniak T, Górski B, Bogdanova N, Dörk T, Cybulski C, Huzarski T, Byrski T, Gronwald J, Wokołorczyk D, Narod SA, Lubiński J. Synergistic interaction of variants in CHEK2 and BRCA2 on breast cancer risk. Breast Cancer Res Treat. 2009 Sep;117(1):161-5. doi: 10.1007/s10549-008-0249-1.
54. Malkin D, et al.: Germline p53 mutations in a familiar syndrome of breast cancer, sarcomas and other neoplasms. Science 1990; 250: 1233-1238.
55. Nelen MR, et al.: Localization of the gene for Cowden disease to chromosome 10q22-23. Nat Genet 1996; 13: 114-116.
56. Hanssen AM, Fryns JP: Cowden syndrome. J Med Genet 1995; 32: 117-119.
57. Risinger JI, et al.: Molecular genetic evidence of the occurrence of breast cancer as on integral tumor in patients with the hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma syndrome. Cancer 1996; 77: 1836-1843.
58. Spigelman AD, Murday V, Phillips RK: Cancer and Peutz-Jeghers syndrome. Gut 1989; 30: 1588-1590.
59. Cohen MM Jr: A comprehensive and critical assessment of overgrowth and overgrowth syndromes. Adv Hum Genet 1989; 18: 181-303, 373-376.
60. Shiloh Y: Ataxia telangiectasia: closer to unraveling the mystery. Eur J Hum Genet 1995; 3: 116-138.
61. Swift M, et al.: Breast and other cancers in families with ataxiatelangiectasia. N Engl J Med 1987; 316: 1289-1294.
62. Lynch HT, Kaplan AR, Lynch JF: Klinefelter syndrome and cancer. A family study. JAMA 1974; 229: 809-811.
63. Wooster R, et al.: A germline mutation in the androgen receptor in two brothers with breast cancer and Reifenstein syndrome. Nat Genet 1992; 2: 132-134.
64. Narod SA, et al.: Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. N Engl J Med 1998; 339: 424-428.
65. Kotsopoulos J, Lubinski J, Moller P, Lynch HT, Singer CF, Eng C, Neuhausen SL, Karlan B, Kim-Sing C, Huzarski T, Gronwald J, McCuaig J, Senter L, Tung N, Ghadirian P, Eisen A, Gilchrist D, Blum JL, Zakalik D, Pal T, Sun P, Narod SA; Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Timing of oral contraceptive use and the risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers. Breast Cancer Res Treat. 2014 Feb;143(3):579-86.
66. McLaughlin JR, et al.: Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study. Lancet Oncol 2007; 8: 26-34.
67. Narod SA, et a.: Oral contraceptives and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1773-1779.
68. Grabrick DM, et al.: Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women with a family history of breast cancer. JAMA 2000; 284: 1791-1798.
69. Armstrong K, et al.: Hormon replacement therapy and life expectancy after prophylactic oophorectomy in women with BRCA1/2 mutations: a decision analysis. J Clin Oncol 2004; 22: 1045-1054.
70. Rebbeck TR, et al.: The Prevention and Observation of Surgical End Points Study Group. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002; 346: 1616-1622.
71. Rebbeck TR, et al.: Effect of Short-Term Hormone Replacement Therapy on Breast Cancer Risk Reduction After Bilateral Prophylactic Oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers: The PROSE Study Group. J Clin Oncol 2005; 23: 7804-7810.
72. Narod SA: Hormonal prevention of hereditary breast cancer. Ann N Y Acad Sci 2001; 952: 36-43.
73. Gronwald J, et al.: Influence of selected lifestyle factors on breast and ovarian cancer risk in BRCA1 mutation carriers from Poland. Breast Cancer Res Treat 2006; 95: 105-109.
74. Kotsopoulos J, et al.: Age at first birth and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Breast Cancer Res Treat 2007; 105: 221-228.
75. Gronwald J, et al.: Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Tamoxifen and contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers: an update. Int J Cancer 2006; 118: 2281-2284.
76. Narod SA, et al.: Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study. Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Lancet 2000; 356: 1876-1881.
77. Gronwald J, Robidoux A, Kim-Sing C, Tung N, Lynch HT, Foulkes WD, Manoukian S, Ainsworth P, Neuhausen SL, Demsky R, Eisen A, Singer CF, Saal H, Senter L, Eng C, Weitzel J, Moller P, Gilchrist DM, Olopade O, Ginsburg O, Sun P, Huzarski T, Lubinski J, Narod SA; Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Duration of tamoxifen use and the risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Breast Cancer Res Treat. 2014 Jul;146(2):421-7.
78. Kotsopoulos J, et al.: Plasma micronutrients, trace elements, and breast cancer in BRCA1 mutation carriers: an exploratory study. Cancer Causes Control. 2012 Jul;23(7):1065-74.
79. Kotsopoulos J, et al.: Oophorectomy after menopause and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012 Jul;21(7):1089-96.
80. Finch AP, Lubinski J, Møller P, Singer CF, Karlan B, Senter L, Rosen B, Maehle L, Ghadirian P, Cybulski C, Huzarski T, Eisen A, Foulkes WD, Kim-Sing C, Ainsworth P, Tung N, Lynch HT, Neuhausen S, Metcalfe KA, Thompson I, Murphy J, Sun P, Narod SA. Impact of oophorectomy on cancer incidence and mortality in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. J Clin Oncol. 2014 May 20;32(15):1547-53.
81. Menkiszak J, et al.: Attitudes toward preventive oophorectomy among BRCA1 mutation carriers in Poland. Eur J Gynaecol Oncol 2004; 25: 93-95.
82. Zeigler LD, Kroll SS: Primary breast cancer after prophylactic mastectomy. Am J Clin Oncol 1991; 14: 451-454.
83. Temple WJ, et al.: Technical considerations for prophylactic mastectomy in patients at high risk for breast cancer. Am J Surg 1991; 161: 413-415.
84. Warner E, et al.: Comparison of breast magnetic resonance imaging, mammography, and ultrasound for surveillance of women at high risk for hereditary breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 3524-3531.
85. Huzarski T, et al.: Ten-Year Survival in Patients With BRCA1-Negative and BRCA1-Positive Breast Cancer. J Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3191-3196.
86. Byrski T, et al.: Response to neo-adjuvant chemotherapy in women with BRCA1-positive breast cancers. Breast Cancer Res Treat 2008; 108: 289-296.
87. Byrski T, et al: Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol. 2010 Jan 20;28(3):375-9. Epub 2009 Dec 14.
88. Byrski T, Huzarski T, Dent R, Marczyk E, Jasiowka M, Gronwald J, Jakubowicz J, Cybulski C, Wisniowski R, Godlewski D, Lubinski J, Narod SA. Pathologic complete response to neoadjuvant cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2014 Sep;147(2):401-5.
89. Byrski T, et al.: Results of a phase II open-label, non-randomized trial of cisplatin chemotherapy in patients with BRCA1-positive metastatic breast cancer. Breast Cancer Res. 2012; 20;14(4): R110.
90. Narod SA, et al.: Should all BRCA1 mutation carriers with stage I breast cancer receive chemotherapy? Breast Cancer Res Treat. 2013 Feb;138(1):273-9.
91. Lubinski J, et al.: Genetic contribution to all cancers: the first demonstration using the model of breast cancers from Poland stratified by age at diagnosis and tumour pathology. Breast Cancer Res Treat 2009 Mar;114(1):121-6. Epub 2008 Apr 15.
92. Cybulski C, et al.: CHEK2-positive breast cancers in young Polish women. Clin Cancer Res 2006; 12: 4832-4835.
93. Cybulski C, et al.: A deletion in CHEK2 of 5,395 bp predisposes to breast cancer in Poland. Breast Cancer Res Treat 2007; 102: 119-122.
94. Steffen J, et al.: Germline mutations 657del5 of the NBS1 gene contribute significantly to the incidence of breast cancer in Central Poland. Int J Cancer 2006; 119: 472-475.
95. Górski B, et al.: Germline 657del5 mutation in the NBS1 gene in breast cancer patients. Int J Cancer 2003; 106: 379-381.
96. Huzarski T, et al.: The 3020insC allele of NOD2 predisposes to early onset breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2005; 89: 91-93. 69. Górski B, Narod SA, Lubinski J: A common missense variant in BRCA2 predisposes to early onset breast cancer. Breast Cancer Res 2005; 7: R1023-R1027.
97. Menkiszak J, et al.: Clinical features of familial ovarian cancer lacking mutations in BRCA1 or BRCA2. Eur J Gynaecol Oncol 2004; 25: 99-100.
98. Hart WR: Mucinous tumors of the ovary: A review. Int J Gynecol Pathol 2005; 24: 4-25.
99. Shih IeM, Kurman RJ: Ovarian tumorigenesis: a proposed model based on morphological and molecular genetic analysis. Am J Pathol 2004; 164: 1511-1518.
100. Szymańska A: Identyfikacja genów związanych z predyspozycji do gruczolako-torbielaków oeluzowych jajnika. Doctor’s thesis. Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin 2006.
101. Szymańska-Pasternak J: Identyfikacja genów związanych z predyspozycją do gruczola-ko-torbielaków surowiczych jajnika. Doctor’s thesis. Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin 2007.

 

  

poleć znajomemu drukuj skomentuj rss
Oceń artykuł:

Poczytaj również