Przetwory mleczne indukują raka

Wysłane przez Kasia78 

Kasia78 (offline)

Post #1

05-04-2019 - 11:43:17

LeśnaGora 

Piszcie co chcecie komentujcie ale musicie to przeczytać.
P.S.Jestem jedną z wielu osób które po tym jak dowiedziały się żę mają raka z dnia na dzień zapomniały o tym że istnieje nabiał.
Zdecydowałam się na chemioterapię i nie zjadłam grama nabiału (nawet tego ukrytego w żywności )
Po chemioterapii operacja -komórek nowotworowych brak .
Jestem zdrowa żyję i będę zdrowa wiem to.
Kocham was dziewczyny dlatego czuję obowiązek dzielenia się z Wami swoimi doświadczeniami.Przeszłam piekło.O raku dowiedziałam się w 8 miesiącu ciąży.Reszte można sobie wyobrazić.
Wklejam wam fragment artykułu kobiety która wiele przeszła ale wygrała .Może to Wam pomoże modle się za was wszystkie.Bądzmy zdrowe .
Oto ten fragment ze strony [mydlarnia-tuli.pl]



Czego nie wiemy o produktach mlecznych ?

Informacje tutaj przedstawione pochodzą z książki : Your Life in Your Hands, napisanej przez profesor Jane Plant.
Swoją teorię o związku raka piersi z produktami mlecznymi Jane Plant ogłosiła ponad 10 lat temu. Przez cały czas propaguje ją w Wielkiej Brytanii i na świecie, ale wygląda na to, że nadal niewiele osób ją zna.

Być może teoria pozostaje kontrowersyjna, ale uważam, że każdy powinien poznać te informacje, aby móc je samemu ocenić lub poszukać dodatkowych źródeł.
Tym bardziej, że Jane Plant jest uznanym, brytyjskim naukowcem – geochemiczką. W 1987 roku miała 42 lata, gdy po raz pierwszy stwierdzono u niej raka piersi. Cytowany tekst odnosi się do sytuacji gdy kilka lat później, po raz piąty stawała do walki z nowotworem.
nabialPoniżej zamieszczam tłumaczenie artykułu, który w różnych wersjach jest publikowany w internecie :

Jane Plant – Dlaczego jestem przekonana, że rezygnacja z jedzenia przetworów mlecznych jest kluczem do pokonania raka piersi.

"Nie miałam wyjścia – umrzeć albo znaleźć dla siebie lekarstwo! Straciłam pierś, przeszłam pod okiem najlepszych specjalistów radioterapię i chemioterapię. Miałam wspaniałą rodzinę, piękny dom i CHCIAŁAM ŻYĆ!

Wiadomo, że są pewne czynniki ryzyka wystąpienia raka piersi, na które nie mamy wpływu – wiek, wczesne dojrzewanie, późna menopauza, rodzinna podatność. Ale są też takie, które możemy łatwo kontrolować – proste zmiany w naszym codziennym życiu, które według mnie pomagają uniknąć lub wyleczyć raka piersi.

Raka piersi można pokonać – mnie się to udało!

Pierwszą wskazówkę dostałam od mego męża, który wrócił z Chin w czasie gdy przechodziłam chemioterapię piątego guza. Przywiózł ze sobą ziołowe czopki, które przekazali mu jako lekarstwo na raka piersi moi przyjaciele – chińscy naukowcy. Z przekąsem stwierdziłam, że wobec takich medykamentów nic dziwnego, że Chinki nie chorują na raka piersi. Miał to być żart, ale przypomniał mi chińskie statystyki na temat zachorowań na raka piersi. Otóż choroba ta praktycznie nie występuje w Chinach. Statystycznie tylko jedna na 10.000 kobiet na nią umiera – odpowiednio w Wielkiej Brytanii jedna na 12, a w wielu krajach zachodnich nawet 1 na 10.

Można przypuszczać, że wiąże się to z faktem, że Chiny w większości są krajem rolniczym, w którym stosunkowo niewiele jest zanieczyszczeń związanych z ośrodkami miejskimi. Ale nawet dla silnie zurbanizowanego Hong Kongu odpowiednia wartość statystyczna wynosi 34 kobiety na 10.000 i nadal jest bliższa średniej Chin niż Zachodu. Podobnie wygląda sytuacja w japońskich miastach : Hiroszimie i Nagasaki, które przecież podczas II wojny światowej zostały napromieniowane, co stanowi czynnik zwiększonego ryzyka wystąpienia nowotworu.

Zrozumiałam, że musi istnieć czynnik związany ze stylem życia, a nie zanieczyszczeniami, urbanizacją czy środowiskiem, który poważnie zwiększa ryzyko zachorowania na raka piersi przez kobiety Zachodu.
W następnej kolejności wykluczyłam możliwość, że to czynniki genetyczne powodują różnice w podatności na zachorowanie w krajach zachodnich i orientalnych. U chińskich i japońskich emigrantów, żyjących na Zachodzie, w ramach jednego lub dwóch pokoleń statystyka zachorowań zrównuje się z miejscowym poziomem. Co więcej, identyczna sytuacja występuje wśród mieszkańców Orientu żyjących według zachodniego stylu (np. wśród wybranych grup ludności Hong Kongu).
Znamienne jest, że potoczna nazwa raka piersi w Chinach tłumaczy się jako „choroba bogatych kobiet”. Zrozumiałam, że poszukiwany przeze mnie czynnik ryzyka musi mieć coś wspólnego z zachodnim stylem życia klas społecznych lepiej sytuowanych. Nie dotyczy to wyłącznie kobiet – przy okazji moich badań stwierdziłam, że wiele danych na temat raka prostaty prowadzi do podobnych wniosków.
Pamiętam, powiedziałam do męża – „słuchaj Piotr, przecież właśnie wróciłeś z Chin. Co odmiennego jest w chińskim stylu życiu, co sprawia, że Chinki nie chorują na raka piersi?” Postanowiliśmy połączyć naszą wiedzę naukową i zbadać zagadnienie racjonalnie i logicznie.

Przeanalizowaliśmy dane naukowe dotyczące spożycia tłuszczu. W 1980 naukowcy odkryli, że tylko 14% kalorii w diecie Chińczyków pochodzi z tłuszczu (na Zachodzie prawie 36%). Ale dieta, którą stosowałam przed zachorowaniem na raka piersi zawierała bardzo mało tłuszczu i dużo błonnika. Ponadto znałam wyniki badań, które wykazały brak wpływu spożywania tłuszczy na ryzyko zachorowania na raka piersi przez kobiety.

W końcu, pewnego dnia któreś z nas stwierdziło : „Chińczycy nie jedzą nabiału” i nagle wszystko zaczęło się okładać w jasny obraz. Przypomniałam sobie jak wielu znanych mi Chińczyków fizycznie nie toleruje mleka i jak często słyszałam pracując w Chinach, że mleko jest dobre tylko dla niemowląt. Nie poznałam żadnego Chińczyka, który karmiłby swoje dzieci produktami mlecznymi. Zgodnie z tradycją zatrudniano mamki, ale nigdy, przenigdy nie karmiono dzieci mlekiem krowim.

Odkryłam, że mleko jest jedną z najczęstszych przyczyn alergii pokarmowych. Ponad 70% ludności świata nie trawi laktozy – cukru zawartego w mleku. W efekcie dietetycy uznali, że jest to normalny stan dla dorosłych ludzi, a nie jak sądzono nieprawidłowość.

Przed wykryciem raka piersi jadłam dużo nabiału jak, odtłuszczone mleko, niskotłuszczowe sery, jogurt. Traktowałam je jako główne źródło białka. Jadłam również chude, mielone mięso wołowe, nie zdając sobie sprawy, że prawdopodobnie pochodzi z bydła mlecznego. Podczas chemioterapii mojego piątego nowotworu, dostawałam jogurty organiczne dla podtrzymania pożytecznej flory bakteryjne w moim przewodzie pokarmowym, a ostatnio odkryłam, że już wcześniej, w 1989 roku stwierdzono powiązanie jogurtu z rakiem jajnika. Dr Daniel Cramer z Uniwersytetu Harvarda, zbadał setki kobiet cierpiących na raka jajnika i szczegółowo rejestrował składniki ich diety. Żałuję, że nie poznałam wcześniej jego ustaleń.

Po naszym przeanalizowaniu chińskiej diety postanowiłam natychmiast zrezygnować nie tylko z jogurtów, ale ze wszystkich produktów mlecznych. Ser, masło, mleko, jogurt – wszystko co należy do nabiału znalazło się w koszu na śmieci.
To zaskakujące jak wiele produktów zawiera różne formy nabiału – ciastka, herbatniki, nawet zupy w proszku.

Do tego momentu prowadziłam stałą obserwację mojego piątego guzka nowotworowego (wielkości jaja) – mierzyłam rozmiar suwmiarką i wyniki nanosiłam na wykres.
Pomimo zachęt i pocieszających opinii lekarzy, wnioski z moich własnych obserwacji były przygnębiające – chemioterapia nie dawała efektu, guz się nie zmniejszał.

W tym momencie wyeliminowałam nabiał i w ciągu kilku dni guz zaczął się kurczyć. Po dwóch tygodniach od drugiej chemioterapii i tygodniu po rezygnacji z nabiału guzek zaczął swędzić, potem mięknąć i zmniejszać się. Przez cały czas mierzyłam go i wyniki nanosiłam na wykres. Zauważyłam, że krzywa zamiast opadać wykładniczo, łagodnym łukiem jak to ma miejsce w przypadku reemisji lub stłumienia guza, była nakierowana wprost na poziom zero w dolnej części wykresu co wskazywało na wyleczenie.

Po około 6 tygodniach od „odstawienia” nabiału guz znikł. Lekarze, którzy mnie badali nie mogli go znaleźć. Byli zadowoleni, ale omawiając ze mną moje pomysły wyrażali sceptycyzm. Teraz, niektórzy z nich także zalecają usunięcie nabiału z diety osób chorych na raka.

Wierzę, że istnieje związek pomiędzy jedzeniem nabiału, a rakiem piersi, podobny do związku między paleniem, a rakiem płuc.
Uważam, że uleczyło mnie znalezienie związku pomiędzy rakiem piersi i nabiałem, a następnie stosowanie diety pozbawionej mleka i przetworów.

Wiele trudu sprawia uznanie faktu, że substancja tak naturalna jak mleko może mieć tak groźne konsekwencje dla zdrowia. Ale sama jestem tego żywym dowodem.

Profesor Jane Plant AD 2000”

Dlaczego mleko i jego przetwory są niebezpieczne

Przekonanie Jane Plant, że produkty mleczne mogą powodować raka wynika z analizy złożonego składu chemicznego mleka. Mleko ludzi oraz innych ssaków jest środkiem transportu wielu chemicznych składników. To silny, biochemiczny roztwór zaprojektowany specjalnie dla zaspokajania indywidualnych potrzeb młodych ssaków tego samego gatunku.
Mleko krowie jest doskonałym pożywieniem, ale wyłącznie dla cieląt. Jego wartość odżywcza różni się od mleka kobiecego – zawiera trzy razy więcej białka, dużo więcej wapnia, a także substancje chemiczne potrzebne do rozwoju cieląt. Jedną z nich jest insulino podobny czynnik wzrostu IGF-1, oddziałujący na podział i reprodukcję komórek.
IGF-1 jest biologicznie aktywny u ludzi, zwłaszcza w okresie dojrzewania, czyli szybkiego wzrostu. U młodych dziewcząt stymuluje wzrost piersi. Podczas ciąży jego poziom jest wysoki, a aktywne hormony prolaktyny i estrogenu pobudzają wzrost gruczołów sutkowych i wywołują laktację.
Pobudzanie wzrostu komórek piersi jest naturalne w okresie dojrzewania lub ciąży lecz jest nienaturalne u dorosłych, nie ciężarnych kobiet.

Chociaż wydzielana ilość i stężenie tych hormonów we krwi jest małe, to wywierają one ogromny wpływ na organizm.

Wszystkie te hormony są obecne w mleku krowim. IGF-1 ma skład identyczny zarówno w ludzkim jak i krowim mleku, ale jego poziom w mleku krowim jest wyższy. Występuje również w mięsie krów.

Wysoki poziom IGF-1 u ludzi jest uważany za czynnik ryzyka dla raka piersi i prostaty. W 1998 roku przeprowadzono badania kobiet przed menopauzą i stwierdzono, że u osób z najwyższym poziomem IGF-1 ryzyko zachorowania na raka piersi było 3 krotnie wyższe w porównaniu z kobietami, których poziom IGF-1 był niski. Wśród kobiet poniżej 50 roku życia ryzyko to zwiększało się 7 krotnie.
Inne badania wykazały, że wysoki poziom IGF-1 u mężczyzn jest silnym wskaźnikiem raka gruczołu krokowego.
Wobec tych danych zastanawiające jest zwiększanie poziomu IGF-1 u krów, w celu poprawy wydajności mlecznej!

Czy IGF-1 z mleka i mięsa bydła mlecznego może kumulować się w ludzkich organizmach i po pewnym czasie wywoływać niewłaściwy podział komórek ?
Wprawdzie wytwarzamy własne IGF-1, ale czy można wykluczyć, że dodatkowe ilości zjadane z nabiałem mogą spowodować powstanie nowotworu? Jane Plant wiedziała, że tamoxifen – syntetyczny lek stosowany w leczeniu raka piersi działa m.in. poprzez obniżanie poziomu IGF-1.

Pasteryzacja nie niszczy IGF-1, ale krytycy hipotezy Jane argumentują, że jest on niszczony i unieszkodliwiany podczas trawienia. Jane uważa, że w rzeczywistości jego unieszkodliwieniu zapobiega kazeina, podstawowe białko mleka, a co więcej homogenizacja, która uniemożliwia oddzielenie mleka od śmietany może jeszcze zwiększać ryzyko zachorowania na raka umożliwiając hormonom i innym chemicznym substancjom szybszy dostęp do krwiobiegu.
Uważa także, że w krowim mleku są jeszcze inne związki chemiczne, które mogą być odpowiedzialne za wysyłanie niewłaściwych sygnałów do dojrzałych tkanek.

Czy prolaktyna, uwalniana w celu stymulowania produkcji mleka u krów, ma podobny wpływ na komórki tkanek kobiecych piersi? Być może skutecznie wywołuje te same, zbędne reakcje u kobiet i w efekcie powoduje, że „zdezorientowane” komórki zaczynają popełniać błędy w replikacji własnego DNA?
Badania potwierdziły, że prolaktyna nasila wzrost hodowanych komórek raka prostaty.

Inny hormon, estrogen, uważany za jeden z głównych czynników ryzyka raka piersi, występuje w mleku w minimalnych ilościach. Ale wiadomo, że nawet niski poziom hormonów może powodować poważne szkody biologiczne. Mikroskopijne ilości estrogenu w naszych rzekach wystarczają, aby spowodować feminizację (tłum. wystąpienie żeńskich cech) u samców wielu gatunków ryb. O ile poziom estrogenów w mleku może nie stanowić bezpośredniego zagrożenia dla tkanek, to może on stymulować efekt IGF-1.

Jane zauważając rosnące poparcie dla swojej teorii ze strony lekarzy, podkreśla, że jej program dietetyczny nie ma zastępować konwencjonalnych terapii, a tylko je uzupełniać.

Poniżej - jako uzupełnienie zamieszczam streszczenie artykułu z Irish Times (czerwiec 2000).

Jane Plant po walce z rakiem pozostało:

dieta całkowicie pozbawiona nabiału,
zażywanie suplementów kwasu foliowego i cynku,
picie filtrowanej wody,
odrzucenie wszystkiego co było zapakowane w plastik (ftalany, szkodliwe substancje chemiczne przenikają z miękkiego plastiku do żywności).

W swojej książce wymienia dioksyny i inne, szkodliwe dla środowiska związki chemiczne, w tym niektóre uznane za rakotwórcze, które często rozpuszczają się w tłuszczu, a są szczególnie skoncentrowane w mleku.

Co do argumentu, że potrzebujemy produktów mlecznych, ponieważ zawierają wapń. Plant cytuje wyniki badań Światowej Organizacji Zdrowia, które wskazują, że kraje o niskim spożyciu wapnia nie mają zwiększonej częstości występowania osteoporozy, oraz jak wykazały badania naukowe tylko 18 do 36% wapnia z mleka jest przyswajane przez organizm ludzki.

Jeżeli nie produkty mleczne (aktualnie stanowią one około 40% żywności u Amerykanów pochodzenia irlandzkiego) to co powinniśmy jeść w zamian?

Plant zaleca mleko sojowe, herbaty ziołowe, humus (potrawa wschodnia robiona m.in. z fasoli, oliwy, czosnku), tofu, orzechy, nasiona, ryby nie pochodzące z hodowli, organiczne jajka i chude mięso (poza mieloną wołowiną, która może pochodzić od bydła mlecznego), mnóstwo świeżych, organicznych owoców i warzyw (w sałatkach, sokach lub gotowane na parze).

W swojej książce Jane Plant :

zaleca dokładne i częste, samodzielne badanie piersi.
nie jest zwolenniczką teorii samouzdrawianie poprzez filozofię pozytywnego myślenia : „wierzę w znaczenie pozytywnego myślenia, ale jestem naukowcem i potrzebuję racjonalnego wyjaśnienia..”

Ostatni cytat : „Czułam, że robiąc te badania powinnam podzielić się ich wynikami z innymi. To mój moralny obowiązek. Mężczyźni i kobiety mają prawo wiedzieć to, co ja wiem i wyciągnąć własne wnioski. "

Absolutnie zgadzam się z powyższym zdaniem i dlatego zamieszczam tutaj powyższy tekst, który proszę traktować wyłącznie jako wprowadzenie w temat i zachętę do pogłębiania wiedzy. Tłumaczony przeze mnie materiał pochodzi z roku 2000, a więc jest dość stary. Nie znalazłam nic co by podważyło tezy Plant, a zamiast tego znalazłam wiele materiałów na temat szkodliwości pitego przez nas mleka i jego przetworów. Chyba warto się nad tym zastanowić.

tłum. Admin

źródła :
1. jennyho8.wordpress.com/2008/03/26/why-women-in-china-do-not-get-breast-cancer
2. www.cancersupportinternational.com/janeplant.com/
3. swww2.le.ac.uk:8443/uol/ebulletin/publications/2000-2009/2005/08/orations/plant

Komentarze
0 # artykul — Anna 2018-02-08 12:49
bardzo ciekawy artykul. dziekuje
Odpowiedz | Odpowiedz z cytatem | Cytować
+2 # dieta, a rak piersi — Ewelina 2016-02-12 10:08
w 2015 przeszłam raka piersi. mam 32 lata i małe dziecko. dużo czytałam skąd ten rak i ani razu nie natknęłam się na taką teorię. usłyszałam o tym przypadkowo u położnej siostry. dla mnie to ma sens. jestem-a od dziś byłam mlekopożeraczem . mleko tłuste, masło, dużo mleka! odstawiłam tylko na czas karmienia piersią bo prawdopodobnie mały miał alergię ale potem wróciłam do mleka bo nie wyobrażałam sobie bez niego życia. uwielbiam mleko. ale przyszedł rak...
Odpowiedz | Odpowiedz z cytatem | Cytować
-1 # RE: dieta, a rak piersi — j 2016-09-20 08:23
Skoro dostalas raka w tym wieku, to nakprawdopodobn iej masz mutacje genow, ktora to spowodowala. Nik ci nie powiedzial? Powinnas zrobic badznia genetyczne, bo twoje dzieci moga to odziedziczyc. A do takich teorii jak ta z mlekiemnnalezy podchodzic z dystansem, poniewaz nie sa potwierdzone badaniami. Azjatki nie choruja na raka piersi poniewaz jedza duze ilosci soi, ktora zawiera fitoestrogeny i ogolnie odzywiaja sie zdrowiej.
Odpowiedz | Odpowiedz z cytatem | Cytować
-1 # rak piersi a picie mleka — wanda 2016-07-02 07:49
rak piersi her2 czy mleko mozna pic
Odpowiedz | Odpowiedz z cytatem | Cytować
+1 # RE: Dieta, a rak piersi — Guest 2016-01-21 18:53
Dziekuje ,to powinno byc rozpropagowane smiling smiley
Odpowiedz | Odpowiedz z cytatem | Cytować

Kasia78 (offline)

Post #2

05-04-2019 - 11:54:33

LeśnaGora 

Dodam że miałam raka Her 2 . niezależnego hormonalnie.Byłam maniakiem jogurtów serów serków mleka piłam mniej.W ciąży to samo.Potem zderzenie ze ścianą i dobrze bo taka dieta to było przegięcie.Dzięki rakowi zmądrzałam wyciągnełam wnioski że to nie jest jedzenie dla ludzi.Mleko jest krowy dla jej cielaka.To łamanie praw przyrody.W niej można zaobserwować polowanie silniejszych gatunków na słabsze.Ale nigdzie nie istnieje taka anomalia żeby zwierze innego gatunku dossało się do krowich wynion i piło krowie mleko.Tylko my ludzie możemy i działamy wbrew przyrodzie..żyjmy zgodnie z naturą a nie z przemysłem ..Taka prosta filozofia i chyba słuszna.



Zmieniany 5 raz(y). Ostatnia zmiana 05-04-2019 - 12:04:13 przez Kasia78.

Kasia78 (offline)

Post #3

05-04-2019 - 12:18:36

LeśnaGora 

Być może podwyższony poziom IGF-1 w ciąży plus IGF-1 w nabiale którym się zajadałam w ciąży był przyczyną raka u mnie.To bardzo prawdopodobne.Czy gdybym w ciąży wykluczyła nabiał zachorowałabym już teraz na raka?
Jestem pewna w 99% że nie.Być może za 20 lat gdybym dalej była nabiałowym maniakiem coś by urosło.
24 miesiące przed tym jak w 8 miesiącu ciąży wykryłam u siebie 2,4 mm guza miałam mammografię i piersi były całkowicie zdrowe.
Coś w tej ciąży musiało się skumulować i spowodować tego raka.Jestem pewna że to nabiał.Po niespełna 2 miesiącach od porodu rak z pomocą chemii i odcieciem dostawy nabiału zniknął całowicie.



Zmieniany 2 raz(y). Ostatnia zmiana 05-04-2019 - 12:24:58 przez Kasia78.

Kasia78 (offline)

Post #4

05-04-2019 - 12:39:21

LeśnaGora 

Dodam jeszcze bo to ważne.Ocena patologiczna wyciętej tkanki tam gdzie był guz : brak komórek nowotworowych brak nawet szkieletu guza.Chirurg była w szoku .Powiedziała że to zdaża się wyjątkowo rzadko.

Kasia78 (offline)

Post #5

05-04-2019 - 12:50:51

LeśnaGora 

Rola systemu insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 w raku piersi
Panagiotis F Christopoulos , autor korespondencyjny Pavlos Msaouel , i Michael Koutsilieris
Informacje o autorze Informacje o artykule Prawa autorskie i informacje o licencji Zastrzeżenie
Ten artykuł został cytowany przez inne artykuły w PMC.
Iść do:
Abstrakcyjny

IGF-1 jest silnym mitogenem o dużym znaczeniu w gruczole sutkowym. Wiązanie IGF-1 z pokrewnym receptorem, IGF-1R, wyzwala kaskadę sygnalizacyjną prowadzącą do zdarzeń proliferacyjnych i przeciwapoptotycznych. Chociaż wiele istotnych ścieżek molekularnych i kaskad wewnątrzkomórkowych pozostaje do wyjaśnienia, coraz więcej dowodów wskazuje na ważną rolę systemu IGF-1 w rozwoju, progresji i przerzutach raka piersi. IGF-1 jest punktem zbieżności dla głównych szlaków sygnałowych związanych ze wzrostem raka piersi. W tym przeglądzie przedstawiamy przegląd i zwięzłą aktualizację funkcji i regulacji IGF-1, a także roli, jaką odgrywa w nowotworach piersi.
Słowa kluczowe: insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-1), receptor IGF-1 (IGF-1R), białka wiążące IGF (IGFBP), sygnalizacja IGF-1, regulacja IGF-1, estrogeny, receptor estrogenowy (ER) , Rak piersi, rakotwórczość sutka
Iść do:
Wprowadzenie

Układ insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1), który obejmuje IGF-1, białka wiążące IGF (IGFBP) i receptor IGF-1 (IGF-1R), odgrywa istotną rolę w fizjologii człowieka, szczególnie w rozwoju i funkcja wielu tkanek, w tym gruczołu sutkowego. IGF-1 jest kluczowym mediatorem końcowego pączka sutka i tworzenia przewodów podczas rozwoju [ 1 ]. Wyniki eksperymentalne wykazały, że normalne komórki nabłonka sutka szczura nadal proliferują w pożywce bez surowicy w odpowiedzi na IGF-1, co sugeruje, że system IGF-1 odgrywa ważną rolę w funkcjonowaniu i utrzymaniu gruczołu sutkowego [ 2 ] . W przeciwieństwie do tego, w ciągu ostatnich dwóch dekad wiele badań wiązało się z systemem IGF-1 w rozwoju kilku nowotworów złośliwych, w tym raka piersi. Rzeczywiście, guzy piersi mogą nieprawidłowo wyrażać każdy składnik systemu IGF-1. Do tej pory coraz więcej badań próbowało wyjaśnić mechanizmy molekularne leżące u podstaw związku IGF-1 z nowotworami piersi [ 3–5 ].
System IGF-1 w raku piersi

IGF-1 jest jednołańcuchowym polipeptydem 7,7 kDa kodowanym przez chromosom 12. Białko IGF-1 o 70 aminokwasach składa się z czterech domen [ 6 ] i jest wytwarzane głównie w wątrobie pod bezpośrednią stymulacją hormonu wzrostu (GH). Ekspresja genu IGF-1 jest kontrolowana zarówno przez modyfikacje transkrypcyjne, jak i potranslacyjne. Wyodrębnione peptydy IGF-1 mogą powstać w wyniku wykorzystania różnych promotorów, alternatywnego składania, przetwarzania proteolitycznego i zdarzeń glikozylacji [ 7 ]. IGF-1 ulega ekspresji w prawie każdej ludzkiej tkance. Zarówno w normalnym gruczole sutkowym, jak i złośliwych tkankach piersi, IGF-1 ulega ekspresji głównie przez zręby i tylko rzadko przez komórki nabłonkowe [ 8 ]. Krążące poziomy IGF-1 różnią się w zależności od wieku osoby: początkowo obserwuje się wzrost IGF-1 w surowicy od urodzenia do dojrzewania, a następnie stabilny spadek z wiekiem w odpowiedzi na niższe poziomy GH [ 9 , 10 ]. W mitogennym, przeciwapoptotycznym i innym działaniu białka IGF-1 pośredniczy głównie transbłonowy receptor kinazy tyrozynowej IGF-1R, który w przeciwieństwie do IGF-1 ulega ekspresji głównie w nabłonku sutka. Tetrameryczny IGF-1R składa się z dwóch identycznych podjednostek α ​​i dwóch podjednostek β. Wiązanie ligandu i późniejsza fosforylacja IGF-1R wyzwala aktywację dwóch głównych kaskad sygnałowych przez substrat receptora insuliny 1 (IRS-1): szlak 3-kinazy fosfatydyloinozytolu / kinazy AKT (PI3K / AKT) i aktywowana kinaza RAF / mitogen szlak kinazy białkowej (RAF / MAPK), który stymuluje proliferację i ochronę przed apoptozą [ 11 ]. W szczególności stwierdzono, że IRS-1 ulega nadmiernej ekspresji w pierwotnych guzach piersi [ 12 ]. Biodostępność i okres półtrwania krążącego IGF-1 jest regulowany przez rodzinę sześciu białek wiążących IGF (IGFBP1-6) [ 13 ]. Każdy IGFBP może wiązać się z IGF-1 z wysokim powinowactwem i jest regulowany przez kilka specyficznych proteaz IGBPB. Około 1% krążącego IGF-1 pozostaje niezwiązane, podczas gdy reszta wiąże się głównie z IGFBP3, tworząc kompleks z labilną pod względem kwasowym podjednostką [ 14 ].

Rak piersi (BrCa) pozostaje jedną z głównych przyczyn zgonów związanych z rakiem na całym świecie. Niejednorodność i zmienność w leczeniu i odpowiedzi na przeżycie podkreślają potrzebę wyjaśnienia mechanizmów biologicznych napędzających BrCa. Proponowane podejście do profilowania molekularnego w klasyfikacji nowotworów piersi definiuje odrębne podtypy molekularne choroby w oparciu o różnice we wzorcach ekspresji receptora estrogenowego (ER), receptora progesteronu (PR) i HER2 (ERBB2) [ 15 ]. Chociaż BrCa była intensywnie badana, aw literaturze opisano wiele zgłoszonych biomarkerów i celów molekularnych, tylko kilka z nich ma udowodnione znaczenie w rutynowej praktyce klinicznej. Zarówno modele in vitro, jak i in vivo , a także dane kliniczne i epidemiologiczne wskazują na rolę systemu IGF-1 w BrCa za pośrednictwem wielu różnorodnych szlaków sygnałowych endokrynologicznych, parakrynnych i autokrynnych [ 16 , 17 ]. Chociaż niektóre z tych ustaleń są sprzeczne, wiadomo, że wiele elementów systemu IGF-1 zmienia się podczas tworzenia i rozwoju BrCa [ 9 , 16 , 18 ].
Krążące poziomy IGF-1 i rak piersi (rola hormonalna)

Od czasu pierwszego raportu Peyrata i in. [ 19 ], wiele badań epidemiologicznych i prospektywnych próbowało potwierdzić dodatnią korelację między poziomami IGF-1 w osoczu a ryzykiem BrCa. Zbiorcza analiza danych siedemnastu prospektywnych badań z dwunastu krajów przeprowadzona przez Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group wykazała wyraźny związek między krążącym ryzykiem IGF-1 i BrCa w nowotworach receptorów estrogenowych (ER + ) niezależnych od IGFBP3 i stanu menopauzy [ 20 ] . Odkrycie to jest również poparte analizą danych z Europejskiej Prospektywnej Dochodzenia w Kohorcie Raka i Żywienia [ 21 ]. Poziom IGF-1 w surowicy był również pozytywnie związany ze zwiększonym ryzykiem choroby wśród nosicieli mutacji genu BRCA (dziedziczna BrCa) w włoskim badaniu kohortowym [ 22 ]. W przeciwieństwie do tego nie stwierdzono korelacji między poziomem IGF-1 a rozwojem raka piersi w kohorcie brazylijskich kobiet [ 23 ] lub kobiet we wczesnej ciąży [ 24 ]. Gęstość mammograficzna jest jednym z najsilniejszych predyktorów rozwoju raka piersi i może być związana z poziomem IGF-1 w surowicy u kobiet przed menopauzą. Dorio i wsp. Stwierdzili związek między gęstością mammograficzną a IGF-1 w surowicy u kobiet przed menopauzą [ 25 ], chociaż ostatnie badania nie potwierdziły tego wniosku [ 26 , 27 ].

Obecnie bada się także związek IGF-1 z rokowaniem choroby po założeniu guza. Wysokie stężenie IGF-1 w krążeniu było dodatnio skorelowane ze złymi rokowaniami u pacjentów poddawanych leczeniu endokrynologicznemu [ 28 ], podczas gdy w innym badaniu stwierdzono, że wysokie stężenie IGF-1 w surowicy jest związane ze zwiększoną śmiertelnością z wszystkich przyczyn w kohorcie kobiet z rozpoznanym nowotworem złośliwym piersi [ 29 ]. Dalsze badania mierzące poziom mRNA i białka są uzasadnione, aby lepiej określić rolę krążącego IGF-1 w ryzyku i progresji choroby.
Polimorfizmy IGF-1 w raku piersi

W ciągu ostatniej dekady wzrasta zainteresowanie badaniem genomicznej analizy genu IGF-1 pod kątem specyficznych zmian związanych z powstawaniem i progresją raka. Jedną z najbardziej badanych odmian genetycznych IGF-1 jest polimorficzna sekwencja powtarzających się dinukleotydów cytozynowo-adeninowych (CA) o długości od 10 do 24 powtórzeń długości, przy czym CA 19 jest najczęstszym allelem. Ta powtarzająca się sekwencja znajduje się prawie 1 kb powyżej miejsca inicjacji transkrypcji i dlatego jest uważana za polimorfizm promotora prawdopodobnie związany z regulacją poziomów białka IGF-1. Nie stwierdzono istotnego związku między ryzykiem CA 19 i BrCa wśród arabskich kobiet Omańskich zarówno w stanie po, jak i przed menopauzą [ 30 ]. Natomiast w innym badaniu kliniczno-kontrolnym wśród kobiet afroamerykańskich i latynoskich wykryto istotną korelację między polimorfizmami alleli innych niż 19 / non-19 a rakiem piersi, głównie u kobiet przed menopauzą [ 31 ]. W metaanalizie Huang et al. Nie stwierdzono związku między allelami CA 17, 19 i 20 a ryzykiem raka piersi. [ 32 ], podczas gdy nowsza metaanaliza 11 badań He et al. stwierdzili, że CA 19/19 może zmniejszać ryzyko rozwoju BrCa u kobiet rasy białej, ale nie u kobiet azjatyckich [ 33 ]. Rzeczywiście, istnieje coraz więcej dowodów na to, że allel CA 19 jest związany ze zwiększoną zachorowalnością na raka piersi i innych nowotworów u Azjatów [ 34 ]. Stwierdzono również, że długość alleliczna koreluje z rozwojem choroby. Ryzyko BrCa jest zwiększone u irańskich kobiet niosących dwa allele CA dłuższe niż 19 i zmniejszyło się u kobiet niosących dwa allele krótsze niż 20 [ 35 ]. Inne warianty genetyczne, w tym polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) i kombinacje SNP (haplotypy), badano pod kątem potencjalnych powiązań z BrCa. Większość badanych SNP znajduje się w obszarach zlokalizowanych w wysoce ewolucyjnych regionach konserwowanych (ECR) w pobliżu domen wiążących czynnik transkrypcyjny (BD), wpływając tym samym na regulację transkrypcji. Biong i in. opisali związek między powszechnym haplotypem genetycznym IGF-1, poziomem IGF-1 w osoczu i gęstością mammograficzną u norweskich kobiet po menopauzie [ 36 ], podczas gdy ani pojedynczy SNP, ani żaden dyplomotyp (kombinacja dwóch haplotypów) nie był związany z krążącymi poziomami IGF-1 w wielowymiarowej analizie szwedzkich kobiet. W tym samym badaniu rzadki wariant diplotypowy stwierdzony u niewielkiej części kobiet (n = 14/325) silnie korelował z rozwojem BrCa o wczesnym początku [ 37 ]. Inny indywidualny SNP ( rs 7965399 ), zlokalizowany w nieulegającym translacji regionie 5′ genu IGF-1, w pobliżu miejsca inicjacji transkrypcji, jest związany z ryzykiem BrCa w modelu recesywnym, szczególnie w receptorze estrogenowym ujemnym (ER - ) lub wczesnym menopauza Chińczycy [ 38 ]. Konsorcjum Breast and Prostate Cohort Consortium (BPC3), współpracujące z dużymi amerykańskimi i europejskimi kohortami, genotypowało łącznie 1416 SNP dla 24 genów zaangażowanych w szlak IGF-1 u 6 292 kaukaskich kobiet po menopauzie ze zdiagnozowanym BrCa w porównaniu z 8 135 kontroli i nie znaleźć żadnych skojarzeń SNP z ryzykiem BrCa [ 39 ]. Ponadto inne duże badania oparte na współpracy z danymi z BPC3 genotypowały łącznie 302 SNP na próbie liczącej ponad 5500 kobiet rasy kaukaskiej i wykryły wyraźny związek między zmiennością genetyczną IGF-1 a poziomami IGF-1 w osoczu, ale bez związku z Ryzyko BrCa [ 40 ]. Pomimo dużej liczby badań identyfikujących polimorfizmy genu IGF-1 w związku z ryzykiem BrCa, tylko nieliczni badali związek takich polimorfizmów z postępem choroby. Stwierdzono, że homozygoty dla allelu CA nie-19 / nie-19 z nie-przerzutowym BrCa mają korzystne czynniki prognostyczne i dłuższe przeżycie bez choroby i ogólne [ 41 ], podczas gdy pacjenci z HER2 + z rzadkim allelem SNP rs2946834 mają gorsze rokowanie i zmniejszają się przeżycie wolne od zdarzeń prawdopodobnie z powodu zwiększonego poziomu krążącego IGF-1 [ 42 ]. Niedawno w metaanalizie badań stowarzyszenia obejmującego cały genom (GWAS) stwierdzono, że SNP rs703556 , znajdujący się 222 kb powyżej genu IGF-1 , koreluje z gęstością mammograficzną [ 43 ]. Znaczenie tego odkrycia podkreśla fakt, że GWAS wykorzystuje mniej „tendencyjne” podejście, najpierw wykrywając wśród dużej puli potencjalnych SNP, te SNP, które silnie korelują z ryzykiem choroby lub progresją. GWAS następnie określa, czy te SNP są zlokalizowane w pobliżu genu IGF-1 . Jest to sprzeczne z innymi opisanymi powyżej badaniami, które wykorzystują genetyczne warianty IGF-1 jako potencjalnych czynników ryzyka.
Autokrynna i parakrynna rola IGF-1 w raku piersi

W przeciwieństwie do wyników ekspresji IGF-1 w surowicy opisanych powyżej, zwiększone poziomy mRNA IGF-1 w próbkach tkanek mogą dawać korzystny wynik i są związane ze zwiększonym przeżyciem wolnym od choroby (DFS) u pacjentów ze zdiagnozowanym receptorem estrogenowym dodatnim (ER + ) rak piersi [ 44 ]. Odkrycie to zostało dodatkowo poparte analizą mikromacierzy próbek guza, wykazując zwiększoną ekspresję IGF-1 w określonym podtypie BrCa związanym z lepszym rokowaniem [ 45 ]. Sprzeczną rolę krążącego i tkankowego IGF-1 można częściowo wyjaśnić danymi klinicznymi wykazującymi brak korelacji między krążącymi i tkankowymi poziomami IGF-1 [ 46 ].

Kilka czynników może wyjaśnić tę rozbieżność. Krążące poziomy IGF-1 mogą odzwierciedlać ekspresję IGF-1 z kilku narządów / tkanek i / lub procesów metabolicznych, a zatem nie mogą korelować ze statusem BrCa per se. Tak więc, poziom IGF-1 w tkankach może być lepszym wskaźnikiem ekspresji IGF-1 guza w porównaniu z poziomami w surowicy, jak ustalono już w morfogenezie rozgałęzień gruczołu sutkowego [ 47 ]. W mikrośrodowisku tkankowym zwiększone poziomy IGF-1 mogą odzwierciedlać różnicowanie komórek w mniej agresywny fenotyp. Różnice etniczne i inne między różnymi badanymi grupami mogą również wyjaśniać te sprzeczne wyniki. Dalsze badania są uzasadnione w celu określenia znaczenia krążącego (endokrynnego) poziomu tkankowego (autokrynnego / parakrynnego) poziomu IGF-1 w ryzyku choroby i progresji. Przyszłe badania powinny koncentrować się na konkretnych grupach etnicznych, mierzyć poziomy IGF-1 zarówno w tkance surowicy, jak i piersi tego samego pacjenta i korelować te wyniki z ryzykiem choroby i czynnikami wyniku.

Oprócz powyższych ustaleń epidemiologicznych wiele przedklinicznych badań laboratoryjnych koncentrowało się na wpływie IGF-1 w proliferacji komórek nowotworowych, migracji, wzroście guza i przerzutach, wykorzystując modele in vitro i in vivo do identyfikacji szlaków sygnałowych zaangażowanych w te procesy . Potrójnie ujemne komórki (negatywne dla PR, ER i HER2) wykazały zwiększoną proliferację i przeżywalność w odpowiedzi na egzogenny IGF-1 zarówno szlakami AKT, jak i MAPK [ 48 ]. Uwalnianie IGF-1 ze zróżnicowanych lub prekursorowych adipocytów pochodzących od pacjentów otyłych było dwukrotnie wyższe w porównaniu z osobami szczupłymi. Wywołało to również proliferację komórek MCF7 w eksperymentach z kokulturą, co dodatkowo potwierdza pogląd, że otyłość per se może przyczynić się do rozwoju BrCa [ 49 ]. Analiza mikromacierzy w modelu ex vivo pierwotnych fibroblastów piersi pochodzących od pacjentów z BrCa ujawniła sygnaturę genów związanych z proliferacją po stymulacji IGF-1 [ 50 ]. Wcześniejsze badanie sugerowało, że stymulacja proliferacji za pośrednictwem IGF-1 może działać poprzez regulację transkrypcyjną [ 51 ]. Podawanie IGF-1 indukuje inwazję komórek MDA-MB-231 BrCa poprzez tworzenie się wypukłości komórkowych zwanych lamellipodią, charakterystyczną projekcją na przedniej krawędzi ruchliwych komórek, które jak się uważa działają jak silnik ciągnący komórkę do przodu podczas migracji komórek [ 52 ] . Wyniki in vivo wskazują również na promującą nowotwór rolę IGF-1. Komórki MCF-7 stabilnie nadeksprymujące IGF-1 indukują znacznie wyższe objętości guza w porównaniu z komórkami kontrolnymi lub próbnymi w heteroprzeszczepach myszy [ 51 ]. Wiadomo również, że autokrynna sygnalizacja IGF-1 wpływa na rozwój sutka. W istocie, warunkowy i specyficzny dla nabłonka nokaut IGF-1 powoduje zmniejszenie rozgałęzienia gruczołu sutkowego podczas wzrostu przewodowego [ 53 ]. Ukierunkowanie na IGF-1 w nabłonku sutka wyjaśni rolę autokrynnego sygnalizowania IGF-1 w transformacji nowotworowej nabłonka piersi. Przyszłe badania powinny koncentrować się na tym podejściu.

W ostatnich badaniach wykorzystano modele zwierzęce do określenia wpływu IGF-1 w złożonych zdarzeniach chorobowych, w tym regulacjach metabolicznych, angiogenezie i przerzutach. Prenatalne podanie IGF-1 u ciężarnych myszy typu dzikiego (WT) powoduje zwiększenie masy ciała, większą gęstość piersi przy dłuższym wydłużeniu przewodu i wyższą populację macierzystych komórek macierzystych / progenitorowych potomstwa w wieku przedszkolnym w porównaniu do kontroli soli fizjologicznej buforowanej fosforanami (PBS) [ 54 ] . Myszy transgeniczne swoiście nadeksprymujące IGF-1 w nabłonku gruczołu sutkowego wykazują zwiększoną ekspresję czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), czynnika proangiogennego, w gruczołach przedpokwitaniowych i indukcji cyklooksygenazy-2 (COX-2), cząsteczki zapalnej, która jest również związana z angiogenezą i jest odpowiedzialny za tworzenie prostaglandyny (PG), [ 55 ]. Jest również dobrze ustalone, że ograniczenie kaloryczne zapobiega powstawaniu guzów sutka u gryzoni. Modele mysie wskazują, że IGF-1 może odgrywać kluczową rolę w zmniejszaniu nowotworu poprzez szlak AKT / mTOR po ograniczeniu kalorycznym [ 56 ]. Ponadto wpływ ograniczenia kalorycznego na poziom IGF-1 może regulować wzrost guza luminalnego poprzez modulowanie procesu przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT) i środowiska chemokin [ 57 ]. Ten szlak wydaje się być zaangażowany w przerzuty nowotworów piersi. Kość jest jednym z najczęstszych odległych miejsc docelowych dla przerzutów BrCa. Hiraga i in. wykazali, że IGF-1 pochodzący z kości stymuluje proliferację i lokalizację komórek rakowych piersi in vivo poprzez aktywację AKT i rekrutację czynnika transkrypcyjnego NF-kB [ 58 ]. Fakt, że IGF-1 jest głównie wyrażany przez stromę, podkreśla znaczenie wzajemnego oddziaływania między zrębu i nabłonkiem podczas parakrynnego przekazywania sygnałów IGF-1, co prowadzi do powstania i progresji choroby. Nadmiar sygnalizacji parakrynnej IGF-1 poprzez produkcję podścieliska może wyzwalać nabłonkową ekspresję IGF-1, prowadząc do bardziej złośliwego fenotypu. W obrębie nabłonka nieprawidłowa sygnalizacja autokrynna IGF-1 może dalej przyczyniać się do agresywności choroby. Przyszłe badania powinny koncentrować się na wyjaśnieniu parakrynnej roli IGF-1 w ustalaniu i progresji raka piersi, poprzez modele in vivo specyficznie nadeksprymujące lub pozbawione IGF-1 w zrębie. Podsumowując, IGF-1 odgrywa kluczową rolę w rozwoju, progresji i przerzutach BrCa. Osiąga to dzięki interakcjom autokrynnym, parakrynowym i hormonalnym między komórkami raka zrębu i piersi w wielu mikrośrodowiskach: pierwotnym miejscu guza, tkance krążenia i / lub gospodarza oraz migrującym komórkom nowotworowym w miejscach przerzutowych (Figura 1 ).
Zewnętrzny plik zawierający obraz, ilustrację itp. Nazwa obiektu to 12943_2015_291_Fig1_HTML.jpg
Rysunek 1

Rola IGF-1 w raku piersi. IGF-1 jest głównie wydzielany przez komórki zrębowe i działa poprzez sygnalizację parakrynną na sąsiednie komórki nabłonkowe guza i odwrotnie. Gdy choroba jest dobrze ugruntowana w pierwotnym mikrośrodowisku nowotworu piersi, aktywność autokrynna IGF-1 (w obrębie nabłonka) i hormonalna (poprzez krążenie ogólnoustrojowe) ułatwia odpowiednio progresję choroby i przerzuty. W obrębie nowej lokalizacji guza, wzajemnej zależności między przerzutowymi komórkami raka piersi i komórkami tkanki gospodarza, poprowadzić ostatni do bardziej nowotworowego fenotypu poprzez parakrynną sygnalizację IGF-1. Ponadto, nieprawidłowa ekspresja IGF-1 przez komórki tkanki gospodarza wspiera proliferację BrCa przez sygnalizację autokrynną.
Białka wiążące IGF-1 (IGFBP) w raku piersi

Bogactwo dowodów eksperymentalnych implikuje IGFBP w patofizjologii BrCa, szczególnie IGFBP 2 , IGFBP 3 i IGFBP 5 ,. Większość badań sugeruje, że podwyższony poziom IGFBP w tkankach układowych lub tkankowych występuje w nowotworach piersi. Oddziaływanie IGFBP z BrCa może być albo hamujące albo stymulujące zarówno przez szlaki zależne od IGF, jak i niezależne. Chociaż w wielu badaniach odnotowano dodatni związek między ryzykiem BrCa i krążącymi poziomami IGFBP (głównie IGFBP 3 ) obliczonymi ze wskaźników IGF1 / IGFBP, tylko kilka badań bezpośrednio mierzyło wolne cząsteczki ze sprzecznymi wynikami. Wśród brazylijskich kobiet nie wykryto związku między IGFBP 3 a ryzykiem BrCa w surowicy [ 23 ], podczas gdy zbiorcza analiza danych prospektywnych badań wykazała dodatnią (choć nieistotną statystycznie) korelację między IGFBP 3 a BrCa [ 20 ]. Ponadto wykazano, że poziomy IGFBP 3 w osoczu są niezależne od gęstości mammograficznej, co jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka BrCa [ 26 , 27 ].

Związek między IGFBP a wynikiem BrCa jest również niejasny. Ostatnie badania nie wykryły istotnego związku między IGFBP 3 w osoczu a całkowitym przeżyciem lub ryzykiem śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny [ 28 , 29 ]. Chociaż inne wyniki wskazują, że zły wynik BrCa może być związany z układowym i tkankowym IGFBP 3 [ 59 - 61 ], badania korelacji między poziomami IGFBP 2 a rokowaniem choroby są ograniczone. Hensch i in. opisali związek IGFBP 3 ze zmiennymi BrCa znanymi jako czynniki prognostyczne wyników, w tym stopień guza, wskaźnik masy ciała (BMI), ER i status przedmenopauzalny. To samo badanie wykazało dodatni związek między poziomami IGFBP 2 w tkance a przeżywalnością całkowitą, co sugeruje, że poziom białka w obu IGFBP w BrCa podlega kontroli hormonalnej i otyłości [ 62 ]. Stwierdzono natomiast, że poziomy tkanki guza IGFBP 5 są istotnie związane ze słabym wynikiem choroby, a dodatek IGFBP 4 (mierzony jako poziom ekspresji IGFBP 5 / IGFBP 4 ) dodatkowo zwiększa siłę prognostyczną [ 63 ].

Na poziomie DNA genetyczny polimorfizm A-202C IGFBP 3 (SNP, rs2854744 ) w regionie promotora był szeroko badany pod kątem potencjalnych związków z krążącymi poziomami IGFBP 3 i ryzykiem BrCa. Wiele badań wykazało, że zmienność genetyczna A-202C IGFBP 3 nie jest związana z ryzykiem BrCa wśród kobiet rasy kaukaskiej, afrykańskiej i azjatyckiej [ 31 , 34 , 38 , 39 ], podczas gdy inne dostarczają dowodów na korelację między polimorfizmem A-202C a zwiększony poziom krążącego IGFBP 3 . Uważa się, że postulowana korelacja, ze względu na zwiększoną aktywność promotora, wskazuje na regulację w cis [ 40 , 64 ]. Inne SNP zarówno IGFBP 1, jak i IGFBP 3 były również związane z poziomami IGFBP 3 w osoczu [ 36 , 64 ]. Ponadto badanie randomizacyjne Mendla wykazało, że allel SNP rs2854744 IGFBP 3 jest związany ze zwiększonym poziomem krążącego IGFBP 3 i zmniejszonym ryzykiem BrCa [ 65 ].

Chociaż dokładny mechanizm wymaga wyjaśnienia, eksperymenty in vitro wskazują, że IGFBP 3 hamuje proliferację BrCa i indukuje apoptozę. Ostatnie badania sugerują, że IGFBP 3 reguluje cykl komórkowy, wywołując zatrzymanie fazy G1 / S, gdy ulega nadekspresji w komórkach MCF7 [ 66 ]. Wykazano również rolę regulacji cyklu komórkowego IGFBP 2 . Stwierdzono, że ekspresja IGFBP 2 moduluje β-kateninę (kluczowy efektor regulacji cyklu komórkowego) w sposób zależny od IGF-1R. Stwierdzono również, że jest on powiązany z przerzutami do węzłów chłonnych w komórkach BrCa [ 67 ]. Natomiast IGFBP 5 indukuje adhezję komórkową i hamuje migrację komórek MCF7 poprzez aktywację AKT w sposób niezależny od IGF, zgodnie z wcześniejszymi badaniami sugerującymi apoptotyczną rolę IGFBP 5 w BrCa [ 68 ]. IGFBP 4 może hamować efekty zależne od IGF-1, w tym działania promujące nowotwór, poprzez tworzenie kompleksów wiążących IGF-1. Podobnie jak wszystkie IGFBP, IGFBP 4 jest wrażliwy na kilka proteaz. Wykazano, że rekombinowany IGFBP 4 , zdolny do wiązania IGF-1 i odporny na cięcie proteazą przez związane z ciążą białko osocza-A (PAPP-A), blokuje wzrost guza sutka i hamuje angiogenezę w mysim modelu BrCa [ 69 ].
Receptor IGF-1 (IGF-1R) w raku piersi

IGF-1R pośredniczy w przeciwapoptotycznym i nowotworowym działaniu IGF-1 i, jak oczekiwano, jest często nadeksprymowany w BrCa. W konsekwencji kilka badań wykazało korelację ekspresji IGF-1R z rozwojem choroby [ 70 , 71 ]. Kobiety z wysokim poziomem cytoplazmatycznym IGF-1R w komórkach nabłonkowych w biopsjach łagodnych komórek zrazikowych w przewodzie końcowym (TDLU) mają do 15 razy zwiększoną częstość występowania BrCa [ 72 ].

Po ustaleniu nowotworu znaczenie IGF-1R dla postępu choroby pozostaje niejasne. Zwiększone poziomy IGF-1R wykryto w wielu przypadkach nowotworów złośliwych piersi, najczęściej niezależnie od podtypu nowotworu, stanu ER, PR lub HER2. Co więcej, wiele badań wskazuje na obniżenie poziomu IGF-1R po progresji nowotworu, podczas gdy inne wskazują na podwyższony poziom w stadiach przerzutowych. Zwiększone poziomy mRNA IGF-1R w tkankach silnie korelują ze słabymi wynikami klinicznymi pacjentów w różnych cząsteczkowych podtypach BrCa [ 73 ], podczas gdy IGF-1R jest silnie wyrażany u pacjentów z wczesnym BrCa i ogólnie pozytywnie związany z dobrymi zmiennymi prognostycznymi. IGF-1R może mieć różny wpływ prognostyczny w podtypach molekularnych BrCa; IGF-1R jest związany z korzystnym wynikiem u pacjentów z podtypem molekularnym światła B BrCa, w przeciwieństwie do pacjentów wzbogaconych w HER2 [ 74 ]. Dodatkowo, ostatnio odnotowano pozytywny związek między IGF-1R a lepszymi wynikami klinicznymi w nowotworowych receptorach dodatnich, nowotworach HER2-ujemnych [ 75 ], podczas gdy w innej grupie podtypu luminalnego, mRNA IGF-1R było istotnie skorelowane z poprawą przeżycia specyficznego dla BrCa ( BCSS). To samo badanie wykazało korelację między poziomami białka IGF-1R a przedłużonym BCSS i związkiem między ekspresją mRNA IGF-1R a przeżyciem wolnym od nawrotów (RFS) i BCSS, co wskazuje na zbieżność między poziomami mRNA IGF-1R i białkami w pierwotnych guzach piersi [ 76 ].

W kilku badaniach podjęto próbę wyjaśnienia związku między określonymi genetycznymi wariantami IGF-1R a rozwojem i postępem choroby. Zamiast typowych polimorfizmów funkcjonalnych w regionie kodującym genu IGF-1R , ostatnie badania miały na celu zidentyfikowanie nowych wariantów genetycznych zlokalizowanych w regionach nieulegających translacji (UTR), takich jak miejsca wiązania miRNA, które mogłyby potencjalnie regulować wzory ekspresji IGF-1R . Chociaż wiele dowodów potwierdza kluczową rolę miRNA w kilku procesach nowotworowych, tylko kilka badań ocenia potencjalny związek między polimorfizmami w miejscach wiązania miRNA a nowotworami. Specyficzny SNP ( rs28674628 ) znajduje się w przewidywanym miejscu wiązania dla miRNA miR-515-5p, który bezpośrednio reguluje poziomy IGF-1R w 3? UTR genu IGF-1R, jak wykazano w analizie obliczeniowej. Gilam i in. wykazali, że rs28674628 jest znacząco związany z wcześniejszym wiekiem rozpoznania i zwiększonym ryzykiem BrCa wśród żydowskich nosicieli mutacji BRCA1 [ 77 ]. SNP rs2016347 jest również zlokalizowany w 3 ′ UTR IGF-1R, a analiza in silico przewiduje rolę funkcjonalną poprzez regulację transkrypcji i ewentualnie wiązanie miRNA. Rzeczywiście, pacjenci z allelem G polimorfizmu IGF-1R rs2016347 mają gorsze rokowanie w porównaniu z pacjentami z G / T lub T / T i wiązali się ze zwiększonym ryzykiem progresji nowotworu i śmierci [ 78 ]. Siedem innych SNP zlokalizowanych w regionach intronu genu IGF-1R było również związanych z ryzykiem BrCa u koreańskich kobiet [ 79 ]. Przyszłe badania mogą zastosować podejście randomizacji Mendla do wyjaśnienia związku między funkcjonalnymi polimorfizmami IGF-1R a ryzykiem BrCa.

Napędzani danymi zgromadzonymi przez podejścia miRNA, naukowcy skupiają się obecnie na wyjaśnieniu mechanizmów molekularnych leżących u podstaw regulacji genów IGF-1R . Ostatnie badania dostarczyły nowych informacji na temat funkcji molekularnych i biologicznego znaczenia IGF-1R w BrCa, sugerując rolę nowych czynników transkrypcyjnych i mechanizmów związanych z regulacją IGF-IR . Regulację IGF-1R uzyskuje się głównie na poziomie transkrypcyjnym za pomocą czynników transkrypcyjnych zakłócających bogaty w GC motyw „inicjatora” (bez pudełek TATA i CCAAT) promotora IGF-1R w sposób stymulujący lub hamujący. Wcześniejsze badania opisywały obniżenie poziomu IGF-1R nasilonego przez pokrewny ligand IGF-1. W procesach tych uczestniczyło kilka innych cząsteczek. Należą do nich cząsteczki, które normalnie hamują ekspresję IGF-1R, takie jak białka supresorowe nowotworów BRCA1, p53, guz Wilma (WT1) i von Hippel-Lindau (VHL), a także cząsteczki, które stymulują wytwarzanie IGF-1R, takie jak Sp1, KLF -6 i ERα [ 80 - 86 ]. Stosując nową chromatografię powinowactwa DNA, Sarfstein i in. donosi łącznie 63 białka wiążące promotor IGF-1R (głównie jądrowy) należące do wcześniej znanych lub nowych czynników transkrypcyjnych, a także białka wiążące nie specyficzne dla DNA zaangażowane w główne procesy komórkowe, w tym proliferację, apoptozę, syntezę białek, naprawę DNA , supresja guza i onkogeneza. Z tych białek wykazano, że 24 wiążą się z promotorem IGF-1R tylko w komórkach MCF7, podczas gdy 19 tylko w komórkach C4.12.5 (ER-ujemne), a nawet te, które są wszechobecne, okazały się wyrażane na różnych poziomach w obrębie te komórki. Sugeruje to odrębną regulację IGF-1R w zależności od statusu ER. Testy ChIP i eksperymenty koekspresji wykazały, że PARP1, Sp1, c-jun i HMGA1 bezpośrednio wiążą się z promotorem IGF-1R in vivo, a c-jun, KLF6 i E2F1 wzmacniają jego aktywność [ 87 ]. Warto zauważyć, że dwie niezależne grupy jednocześnie zgłosiły w 2010 r., Że IGF-1R ulega translokacji jądrowej w ludzkich nowotworach, co wskazuje, że sam IGF-1R może działać jako czynnik transkrypcyjny [ 88 , 89 ]. Chociaż IGF-1R nie ma sekwencji lokalizacji jądrowej, eksperymenty ujawniły, że zdarzenia translacji SUMOylacji, jak również aktywność kinazy receptora są odpowiedzialne za translokację jądrową. Kolokalizacja z polimerazą II RNA i wiązanie z chromatyną, jak wykazano przez współstrącanie z histonem H3, dodatkowo wspiera rolę regulacji transkrypcji IGF-1R [ 88 , 89 ]. Następnie opisano istotną nową funkcję autoregulacji IGF-1R [ 3 ], ujawniając, że IGF-1R nie tylko przemieszcza się do jądra, ale także specyficznie wiąże się z własnym promotorem w komórkach ER - BrCa. Wzmacnia to aktywność promotora, a zatem IGF-1R działa jako autoaktywator transkrypcyjny [ 3 ]. Wyniki te opisują złożoną autoregulację IGF-1R w BrCa (Figura 2 ). Poszerzyli nasze zrozumienie molekularnych funkcji IGF-1R w różnych stadiach choroby i podkreślili potencjał celowania IGF-1R u pacjentów z BrCa.
Zewnętrzny plik zawierający zdjęcie, ilustrację itp. Nazwa obiektu to 12943_2015_291_Fig2_HTML.jpg
Rysunek 2

Mechanizm regulacji (auto-) receptora IGF-1 w raku piersi. SUMOylacja receptora IGF-1 napędza IGF-1R do translokacji jądrowej. Jądrowy IGF-1R zwiększa poziom białka IGF-1R poprzez bezpośrednie wiązanie z własnym promotorem. Inne czynniki mogą również przyczyniać się do regulacji transkrypcyjnej IGF-1R, działając zarówno jako wzmacniacze (ERα, miR515-5p i czynniki transkrypcyjne c-Jun, Sp1, KLF6, E2F1,) lub inhibitory (IGF-1, BRCA1, PARP, supresory nowotworów p53, VHL i czynnik transkrypcyjny WT1). SUMO: mały modyfikator podobny do ubikwityny; ERα: receptor estrogenowy α; BRCA1: białko raka piersi o wczesnym początku; KLF6: współczynnik podobny do Kruppela 6; PARP: polimeraza rybozy poli-ADP; VHL: białko von Hippel Lindau; WT1: białko guza Wilmsa 1.

Znaczenie IGF-IR w BrCa jest dodatkowo poparte obserwacją, że brak lub poważnie zmniejszona ekspresja IGF-1R prowadzi do nieżywotnych komórek MCF7 po kilku pasażach hodowli tkankowej [ 90 ]. Ważnym obszarem przyszłych badań będzie wyjaśnienie roli ekspresji IGF-1R i dalszych szlaków sygnałowych w różnych podtypach molekularnych BrCa. Podczas gdy guzy podstawnokomórkowe często mają mutacje genu p53, a zatem indukują wzrost transkrypcji IGF-1R , podtypy o niskiej klaudynie często nie wyrażają IGF-1R i ściśle przypominają komórki macierzyste nabłonka gruczołu sutkowego wyrażające wiele markerów EMT. Rzeczywiście, badania na myszach transgenicznych ujawniają, że specyficzna dla nabłonka nadekspresja IGF-1R indukuje guzy sutka o cechach podobnych do podstawy, podczas gdy specyficzna dla nabłonka regulacja w dół IGF-1R wytwarza nowotwór o bardziej niskim profilu molekularnym klaudyny [ 91 ]. Ten sam zespół doniósł wcześniej, że indukowana doksycykliną regulacja poziomu IGF-1R w nabłonku gruczołu mlecznego przy użyciu tego samego modelu zwierzęcego wywołała regresję nowotworu [ 92 ]. Ponadto eksperymenty z heteroprzeszczepem mysim wykazały zwiększoną prosporyfikację IGF-1R w komórkach macierzystych raka piersi CD45 - / CD24 - / CD44 + (BCSC), podczas gdy aktywacja szlaku PI3K / AKT / mTOR ułatwiła utrzymanie BCSC i zwiększyła ich fenotyp EMT, wskazując na rolę regulacyjną dla szlaku IGF-1R w komórkach macierzystych / progenitorowych BrCa [ 93 ].

Wiadomo, że IGF-1R ma wysoki stopień homologii z izoformami A i B receptora insuliny (IR) [ 94 ]. Wiązanie insuliny z IR prowadzi do podobnych zdarzeń molekularnych, jak aktywacja IGF-1R, w tym fosforylacja IRS-1, aw konsekwencji aktywacja zarówno AKT, jak i MAPK. Rola IR, a zwłaszcza IRA, jako alternatywy dla sygnalizacji IGF-1R w BrCa, została podkreślona przez badania dotyczące regulacyjnego wpływu IR w nowotworowej genezie sutka [ 95 ], zwiększonej proliferacji komórek BrCa w odpowiedzi na insulinę [ 96 ] i podwyższenia poziomu IRA izoformy w guzach piersi [ 97 ]. Ponadto IR może tworzyć receptory hybrydowe z IGF-1R: IGF-1R / IRB ma wyższe powinowactwo do IGF-1, podczas gdy IGF-1R / IRA ma wyższe powinowactwo do IGF-2 [ 98 ] i bierze udział w szlakach sygnalizacji raka [ 99 ] . Ta zależność określa znaczenie sygnalizacji IR i IGF-2 w BrCa poprzez aktywację w dół IGF-1R. IRA ma na ogół wyższe powinowactwo do IGF-2 niż IRB. Receptor IGF-2 wiąże się, między innymi, z IGF-2 i proponuje się, aby miał działanie hamujące nowotwór w BrCa [ 100 ].Zmiany w poziomach IGF-2R spowodowane nieprawidłowościami genetycznymi w nowotworach piersi mogą prowadzić do modulacji rakotwórczości BrCa, prawdopodobnie w sposób zależny od IGF-1R [ 101 ]. Zmniejszone poziomy funkcjonalnego IGF-2R mogą prowadzić do zwiększonej sygnalizacji IGF-1R za pośrednictwem IGF-2. Znaczenie sygnalizacji IR w procesach fizjologicznych, takich jak regulacja glukozy, wskazuje, że przyszłe badania powinny koncentrować się zarówno na IR, jak i IGF-2 wraz z IGF-1R w terapiach BrCa, w sposób specyficzny dla tkanki.

Ostatnie badania wskazują również, że IGR-1R może być stosowany jako cel molekularny dla obrazowania BrCa. W panelu porównującym inne potencjalne cele obrazowania (EGFR, HER2, GLUT1 i inne) stwierdzono, że IGF-1R nadaje się do strategii obrazowania molekularnego u 80% kobiet i 77% guzów piersi u mężczyzn [ 102 , 103 ].
Receptor estrogenowy (ER) i system IGF-1 w raku piersi

Znaczenie steroidów, a zwłaszcza statusu ER w progresji choroby jest dobrze znane. Jego znaczenie jest dodatkowo poparte faktem, że anty-estrogeny, takie jak tamoksyfen, są rutynowo stosowane w leczeniu BrCa. Przesłuch między czynnikami wzrostu a estrogenami może być odpowiedzialny za rozwój niezależnych od estrogenów guzów BrCa [ 104]. Chociaż dokładny mechanizm nie jest obecnie znany, oczywiste jest, że istnieje wzajemne oddziaływanie między układem IGF-1, ER i pokrewnym ligandem ER 17β-estradiolem (E2). Komórki BrCa wykazują zróżnicowaną odpowiedź na IGF-1 pod względem zarówno proliferacji, jak i przeżycia w zależności od ich statusu ER. W szczególności, komórki wyrażające zarówno IGF-1R, jak i ER wykazują synergistyczne lub addytywne efekty wzrostu w odpowiedzi na jednoczesne podawanie ligandów (IGF-1, E2) [ 105 ]. Wiele składników systemu IGF-1 znajduje się pod kontrolą transkrypcyjną ER / E2. Dobrze znanym przykładem tego zjawiska jest modulacja IGF-1R przez ERα, jak opisano powyżej. Zaproponowano również dwukierunkową regulację, w której szlaki indukowane IGF-1 regulują funkcje zależne od ERα i odwrotnie.Mechanizm leżący u podstaw tego cross-talk może być szczególnie ważny dla rozwoju strategii leczenia skojarzonego. Becker i in. wykazali, że oś IGF-1 / IGF-1R indukuje fosforylację ERa przez rybosomalną kinazę S6 1 (S6K1), dalszą cząsteczkę szlaku PI3K / AKT / mTOR. Poprzez wiązanie chromatyny i promotora, aktywowane ERα moduluje zarówno transkrypcyjną regulację genów indukowanych ERα, jak i wzrost i proliferację komórek BrCa [ 4 ]. Inne najnowsze badania sugerują, że IGF-1 może być regulowany zarówno przez ERα, jak i BRCA1. Wykazano, że ekspresja IGF-1 jest aktywowana przez estrogeny, podczas gdy guzy piersi z mutacjami BRCA1 wykazują podwyższony poziom IGF-1. Zarówno ERα, jak i BRCA1 mogą wiązać się z miejscem odpowiadającym estrogenowi (EREL) w IGF-1promotor, zwiększając w ten sposób lub tłumiąc odpowiednio ekspresję IGF-1 [ 5 ]. Aromataza jest kluczowym enzymem podczas biosyntezy estrogenu i jest rutynowo stosowana jako cel terapeutyczny w nowotworach BrCa z dodatnim ER. Prostaglandyna E2 (PGE2) wraz z HER2 i czynnikami wzrostu zwiększa aktywność aromatazy poprzez mechanizmy posttranskrypcyjne w komórkach BrCa, w których pośredniczy oś IGF-1 / IGF-1R, zarówno poprzez szlaki AKT, jak i MAPK. Zatem szlaki IGF-1 mogą zwiększać aktywność aromatazy poprzez modyfikacje potranskrypcyjne, które nie wpływają na poziomy białka aromatazy [ 106]. Dwa podtypy ER (ERα i ERβ) znajdują się na różnych poziomach w nowotworach piersi i mogą wytwarzać wyraźne odpowiedzi komórkowe. Jednak wciąż brakuje nam szczegółowego zrozumienia złożonej interakcji między podtypami ERα i ERβ z osią IGF-1 / IGF-1R i E2. Komórki MCF7 zaprojektowane do ekspresji obniżonych poziomów IGF-1R wykazują zmniejszoną proliferację i zwiększoną apoptozę w odpowiedzi na E2 w porównaniu do kontroli. Stosunek ERα / ERβ jest również upośledzony w tych komórkach. Konkretnie, ERα jest zmniejszone, podczas gdy ERβ jest podwyższone, co skutkuje zwiększoną fosforylacją p38 MAPK i aktywacją białka substratu p53, prowadząc do apoptozy [ 90 ]. Inne wyniki potwierdzają także przesłuch między E2 a osią IGF-1 / IGF-1R. Wykazano, że in vitroE2 i IGF-1 współregulują wiele genów składających się głównie z czynników hamujących nowotwór związanych ze słabym wynikiem choroby. E2 może także indukować ekspresję IGF-1R w mysich modelach heteroprzeszczepu [ 107 , 108 ]. Ponadto sam IGF-1 w MCF7 lub zarówno IGF-1, jak i E2, w komórkach BrCa z nadekspresją IGF-1R, może indukować asocjację IGF-1R / ERα. IGF-1 stymuluje aktywację ERα, która w konsekwencji wiąże się z IGF-1R, indukując dalszą fosforylację AKT i ERK1 / 2, prowadząc do zwiększonego wzrostu komórek poprzez ulepszone szlaki sygnałowe IGF-1 [ 109]. Tian i wsp. Wykazali, że rozmowa IGF-1 / ERα zmienia się podczas rozwoju, co może potwierdzać raporty wskazujące zależne od wieku powiązanie między poziomami IGF-1 a ryzykiem BrCa. Zaproponowali mechanizm niegenomiczny oparty na badaniu modelowym in vivo , w którym ERα tworzy kompleks z IRS1, uruchamiając szlak PI3K / AKT w stadium przedpokwitaniowym. Jest to w przeciwieństwie do etapu poporodowego, w którym obniżone poziomy ERα zapobiegają tworzeniu się kompleksu ERα / IRS1 i zmieniają sygnalizację poprzez szlak Raf / MAPK [ 110 ]. Ponadto u otyłych kobiet po menopauzie odnotowano niegenomowy przesłuch między ERα i szlakami sygnałowymi zarówno Akt, jak i ERK [ 111]. Chociaż dokładny mechanizm nie jest jasny, estrogeny mogą być modulowane przez system IGF-1 zarówno przez mechanizmy transkrypcyjne, jak i post-transkrypcyjne prowadzące do zwiększonej proliferacji i wzrostu BrCa poprzez aktywację szlaków sygnałowych IGF-1 (Figura 3 ).
Zewnętrzny plik zawierający obraz, ilustrację itp. Nazwa obiektu to 12943_2015_291_Fig3_HTML.jpg
Rysunek 3

Schematyczne przedstawienie przesłuchu między systemem IGF-1 a estrogenami w raku piersi.Wiązanie IGF-1 z IGF-1R wyzwala zarówno szlaki sygnałowe PI3K / AKT / mTOR, jak i MAPK / ERK, co prowadzi do zwiększenia wzrostu i proliferacji raka piersi. S6K1, niższa cząsteczka szlaku AKT / mTOR indukuje fosforylację ERα. Aktywowany ERα działa jako czynnik transkrypcyjny, poprzez bezpośrednie wiązanie z promotorem genów docelowych, w konsekwencji zwiększając poziom IGF-1, IGF-1R i innych genów indukowanych ERα, które również stymulują progresję raka piersi. Prostaglandyna E2 (PGE2) wraz z HER2 i zarówno fosforylowaną AKT, jak i MAPK zwiększają aktywność aromatazy poprzez mechanizmy posttranskrypcyjne prowadzące do podwyższonego poziomu estrogenów. Estrogeny dodatkowo przyczyniają się do regulacji transkrypcji zarówno IGF-1, jak i IGF-1R, w konsekwencji przetwarzając sygnalizację systemu, zwiększając wzrost i proliferację guzów piersi. S6K1: białko kinazy białkowej S6 rybosomalnej 1;mTOR: cel rapamycyny u ssaków; HER2: białko receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2.
Interakcja między systemem IGF-1 a innymi czynnikami wzrostu w raku piersi

Oś IGF-1 / IGF-1R może oddziaływać z innymi czynnikami wzrostu w środowisku BrCa. IGF-1 może krzyżować się z transformującym czynnikiem wzrostu beta-1 (TGFβ1), cząsteczką znaną z indukowania EMT, w BrCa. IGF-1 może aktywować metaloproteinazy macierzy poprzez szlaki AKT i MAPK, a następnie aktywując TGFβ1, prowadząc do translokacji β-kateniny i EMT [ 112 ]. Inne badania przyczyniają się również do tego przesłuchu IGF-1 z b-kateniną i szlakiem Wnt. Guzy Phyllodes składają się zarówno z zrębu, jak i nabłonka i są uważane za rzadkie nowotwory piersi. Sugeruje się, że IGF-1 wraz z sygnalizacją Wnt przyczynia się do translokacji jądrowej β-kateniny występującej w guzach Phyllodes [ 113]. Ostatnio Liao i wsp. Wykazali, że IGF-1 indukuje ekspresję MUC1, glikoproteinę zaangażowaną w wiele szlaków związanych z rakiem, poprzez sygnalizację AKT, promując translokację β-kateniny i progresję EMT w komórkach MCF7 [ 114 ]. Zatem IGF-1, prawdopodobnie poprzez udział innych cząsteczek, krzyżuje się ze szlakiem Wnt / β-kateniny, zarówno przez sygnalizację AKT i / lub ERK, promując migrację guzów piersi. Inne dowody wskazują na związek z osią czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) / VEGFR, który obejmuje kluczowe cząsteczki do angio- i limfangiogenezy, jak również progresji nowotworu (w tym piersi) i przerzutów. Morgillo i in. , wskazują na istotny związek między wysokimi poziomami IGF-1 w krążeniu, IGFBP 3i VEGFc z przerzutami do węzłów chłonnych u pacjentów BrCa reagujących na układ hormonalny [ 115 ]. Zarówno ERK, jak i AKT mogą przyczyniać się do indukowanej przez IGF-1 regulacji w górę VEGF-c i mogą odgrywać ważną rolę w przerzutach do węzłów chłonnych BrCa [ 116 ]. Ponadto zarówno IGF-1R, jak i VEGFR-2 zostały znalezione w teście biopsji płynnej, która ma być koeksprymowana w krążących komórkach nowotworowych (CTC) [ 117 ]. Od Lu i in. wykazali, że zwiększone poziomy IGF-1 są związane z opornością na trastuzumab [ 118 ], ostatnio skupiono się na wyjaśnieniu wzajemnego oddziaływania między systemem IGF-1 a rodziną receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). ERBB2 (HER2) może przyczyniać się do zmniejszenia ekspresji IGF-1R podczas nowotworowego rozwoju piersi [ 119]. Związek między IGFBP i ERBB2 w transformacji nowotworu zależnej od IGF-1 odnotowano w komórkach nabłonka lędźwiowego sutka [ 120 ]. Dearth i wsp. Wykazali, że indukowana przez ERBB2 rakotwórczość gruczołu sutkowego jest niezależna od krążących poziomów IGF-1, co wskazuje, że rozmowa krzyżowa IGF-1 / HER2 może wystąpić poprzez autokrynną i parakrynną sygnalizację w BrCa [ 121 ]. System IGF-1 może również oddziaływać ze składnikami macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) wpływając na wzrost i progresję nowotworu. Wykazano, że kompleksy IGF-1 z IGFBP3 lub IGFBP5 i witronektyną (VN) indukują przeżycie MCF7 i regulację genów zaangażowanych w procesy migracji i inwazji [ 122 ].
Ukierunkowanie na IGF-1R w raku piersi: dowody kliniczne

Zarówno dowody in vitro, jak i in vivo silnie sugerują, że system IGF-1 może służyć jako obiecujący kandydat na cel w terapii BrCa. W rzeczywistości w ciągu ostatniej dekady przetestowano wiele strategii ukierunkowanych na kilka elementów systemu IGF-1. Większość z nich obejmowała celowanie w IGF-1R, albo za pomocą przeciwciał monoklonalnych (mAb) powodujących internalizację receptora, albo przez blokowanie aktywacji domeny kinazy tyrozynowej receptora za pomocą inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora (RTKI). Pierwszym rekrutowanym mAb przeciwko IGF-1R jest CP-751,871 (figitumumab), który wykazał dobrą przedkliniczną skuteczność przeciwnowotworową przeciwko kilku rakom, w tym BrCa [ 123 ]. Zgłaszano jedynie łagodne działania toksyczne wywołane przez figitumumab [ 124]. Figutumumab badano również w próbach klinicznych fazy I ( NCT00635245 i NCT01536145 ) i fazy II ( NCT00372996 ) przeciwko BrCa z pozornie ujemnymi niepublikowanymi wynikami. IMC-A12 (cixutumumab) jest kolejnym mAb przeciwko IGF-1R. Został przetestowany w badaniu I fazy w skojarzeniu z temsyrolimusem u pacjentów z opornymi na ER nowotworami sutka i obserwowano jedynie łagodne działania toksyczne [ 125 ]. Obecnie trwa badanie II fazy nad cixutumumabem ( NCT00699491 ). Kolejne badanie II fazy ( NCT00684983 ) ocenia wpływ kiksutumumabu w skojarzeniu z kapecytabiną i lapanitibem u pacjentów z przerzutowym HER2 + BrCa [ 126]. R1507 (RO4858696) to kolejne monoklonalne przeciwciało IgG specyficznie ukierunkowane na IGF-1R, które nie wykazało toksyczności ograniczającej dawkę [ 127 ]. Badanie fazy Ib wykazało, że R1507 jest dobrze tolerowany po dodaniu do sześciu standardowych schematów chemioterapii u pacjentów z różnymi guzami litymi, w tym z BrCa [ 128 ]. Kolejne badanie fazy I ( NCT00882674 ) u kobiet z operacyjnym rakiem piersi i badanie II fazy ( NCT00796107 ) R1507 w połączeniu z letrozolem u kobiet z zaawansowanymi guzami piersi zakończyły się, a wyniki oczekują na publikację. To samo mAb zostało z powodzeniem zastosowane do obrazowania raka piersi in vivo przy użyciu technik obrazowania SPECT i / lub PET [ 129]. W przeciwieństwie do większości mAb przeciwko IGF-1R, figutumumab i SCH717454 mają zdolność do blokowania sygnałów indukowanych przez receptory hybrydowe [ 124 , 130 ] i ten schemat został przetestowany w badaniu klinicznym fazy II ( NCT00954512 ) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Zgłaszane działania niepożądane wspólne dla większości mAb IGF-1R obejmują niedokrwistość, gorączkę, biegunkę, bóle stawów, leukopenię, małopłytkowość, wysypkę, zmęczenie i jadłowstręt z hiperglikemią. Zauważalna hiperglikemia nie została zgłoszona dla R1507 [ 128 ].

Od czasu pierwszego RTKI (NVP-ADW742) ukierunkowanego na IGF-1R [ 131 ], wysiłki badawcze skupiły się na rozwoju tych cząsteczek jako potencjalnych inhibitorów IGF-1R. Większość z tych cząsteczek celuje w domenę tyrozynową zarówno IGF-1R, jak i IR, co może zagrozić specyficzności. Chociaż wiele z tych molekuł wykazało dobre wyniki przedkliniczne, tylko kilka z nich rzeczywiście przełożyło się na trwające badania kliniczne, prawdopodobnie ze względu na zwiększone zdarzenia cytotoksyczne. Rzeczywiście, produkcja NVP-ADW742 została wstrzymana z powodu problemów z toksycznością. OSI-906 (linsitinib), RTKI skierowany zarówno na IGF-1R, jak i IR, badano jako leczenie wrażliwego na hormony raka piersi w połączeniu z terapią hormonalną i erlonitibem w badaniu klinicznym fazy II ( NCT01205685). Niestety, to badanie zostało zakończone, ponieważ wszyscy pacjenci doświadczyli ciężkiej toksyczności i progresji nowotworu. BMS-754807, kolejny podwójny RTKI jest testowany w trwającym obecnie badaniu fazy II ( NCT01225172 ) w skojarzeniu z letrozolem u kobiet z zaawansowanym ER dodatnim, niesteroidowym nowotworem piersi opornym na aromatazę [ 132 ]. Zakończono kolejne badanie I / II fazy BMS-754807 w połączeniu z transtuzumabem u pacjentów z zaawansowanymi lub przerzutowymi dodatnimi guzami HER2 ( NCT00788333) i pełne wyniki pozostają do opublikowania. Poza specyficznością, innym ograniczeniem podejścia RTKI jest, w przeciwieństwie do mAb, brak internalizacji receptora, co oznacza, że ​​IGF-1R może zachować swoją aktywność po zakończeniu leczenia inhibicyjnego. Ukierunkowanie na system IGF-1 poprzez hamowanie kaskady transdukcji sygnału IGF-1R przedstawia ograniczenia. Złożoność tego systemu eliminuje możliwości skutecznego kierowania. Nawet gdybyśmy mogli specyficznie zablokować IGF-1R, a nie IR, mogą wystąpić niepożądane efekty, takie jak rozregulowanie glukozy i cukrzyca z powodu hamowania hybrydowych receptorów IGF-1R / IR. Z drugiej strony, celowanie w receptory hybrydowe w terapeutyce BrCa może być pożądane, ponieważ mogą one działać bardziej jako IGF-1R niż IR. Dodatkowo,Kierowanie IGF-1R może nie hamować transdukcji sygnału za pośrednictwem IGF-2 przez receptory IR i / lub hybrydowe. Dalsze spostrzeżenia na temat tego złożonego przesłuchu mogą pomóc nam przezwyciężyć rozczarowujące wyniki kliniczne i umożliwić translację nowych cząsteczek i strategii w celu specyficznego tłumienia wywołanego przez IGF-1R działania promującego nowotwór.
Iść do:
Wnioski

Coraz więcej dowodów popiera skojarzenie systemu IGF-1 z tworzeniem i progresją BrCa. Sprzeczne wyniki mogą wynikać z niezgodnych podejść metodologicznych, badanych odrębnych podtypów molekularnych, różnic genetycznych między różnymi populacjami i niejednorodności guza.

Złożona kaskada osi IGF-1 / IGF-1R zyskała znaczną uwagę do tej pory i wiele dowodów eksperymentalnych zarówno in vitro, jak i in vivoModele i badania na ludziach włączyły system IGF-1 do biologii BrCa. Perspektywa skutecznego ukierunkowania systemu IGF-1 w BrCa jest z pewnością atrakcyjna. Dalsze spojrzenie na molekularne mechanizmy napędzające chorobę za pomocą systemu IGF-1 otworzy nowe możliwości diagnostyki i leczenia BrCa. Przed osiągnięciem celu regulacji IGF-1 w zapobieganiu i zarządzaniu BrCa trzeba będzie pokonać wiele wyzwań. Wyjaśnienie wzorów ekspresji IGF-1 i różnych szlaków molekularnych może umożliwić opracowanie skutecznych strategii diagnostycznych i terapeutycznych przeciwko BrCa, które mogą okazać się korzystne dla selektywnych podgrup populacji.
Zgoda etyczna

Zgłoszone badania przeprowadzone na ludziach są zgodne z Deklaracją Helsińską, podczas gdy badania eksperymentalne na zwierzętach są zgodne z międzynarodowymi wytycznymi.
Iść do:
Podziękowanie

Jesteśmy wdzięczni dr Jennie Cottral i Marii Balcie za ich pomocne rozmowy i wkład w koncepcję i opracowanie tego manuskryptu. Wszyscy autorzy deklarują, że nie było źródła finansowania tego rękopisu.
Iść do:
Skróty
Iść do:
Przypisy

Konkurencyjne zainteresowania

Autorzy oświadczają, że nie mają konkurencyjnych interesów.

Wkład autorów

PFC: AB, ES, PM: FG, MK: ES, FG. Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczny manuskrypt.

Informacje autorów

Christopoulos PF: mgr inż., Doktor nauk technicznych, pracownik naukowy w Zakładzie Fizjologii Eksperymentalnej, Akademii Medycznej, Uniwersytetu Narodowego i Kapodistriana w Atenach, Ateny, Grecja.

Msaouel P: MD, Ph. D, główny rezydent medyczny w Jacobi Medical Center, Wydział Medycyny Wewnętrznej, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA.

Koutsilieris M: MD, Ph.D, przewodniczący Wydziału Fizjologii Doświadczalnej, Szkoła Medyczna, Uniwersytet Narodowy i Kapodistrian w Atenach, 75 Micras Asias Str., 11527 Goudi-Ateny, Grecja, Tel .: +30 210–7462597; Faks: +30 210–7462571.

zródło : [www.ncbi.nlm.nih.gov]



Zmieniany 1 raz(y). Ostatnia zmiana 05-04-2019 - 12:57:41 przez Kasia78.

Kasia78 (offline)

Post #6

05-04-2019 - 12:54:40

LeśnaGora 

IGF-1, dieta i rak

Insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1) jest hormonem o podobnej strukturze cząsteczkowej jak insulina. Jest niezbędny do wzrostu w dzieciństwie i zachęca do wzrostu i proliferacji komórek u dorosłych. Jest naturalnie wytwarzany przez wątrobę, a jego produkcja jest stymulowana przez hormony wzrostu. Poziom IGF-1 jest najwyższy w dzieciństwie i maleje w wieku dorosłym. Jednak IGF-1 promuje także każdy z kluczowych etapów rozwoju raka: wzrost komórek rakowych, unaczynienie tkanki nowotworowej (wzrost naczyń krwionośnych) i przerzuty. Ponadto zapobiega także naturalnej śmierci komórek (apoptozie), więc wpływ na komórki o potencjale nowotworowym może być dramatyczny.

Ten wpływ, po zastosowaniu wielu komórek „zagrożonych” przez wiele lat, może zapewnić przetrwanie tych komórek i przyspieszyć karcynogenezę (Jenkins et al., 2006).

Melnik i in. (2011) oferuje cenny wgląd w tę kwestię. Ponieważ zarówno insulina, jak i IGF-1 są stymulatorami wzrostu, każda żywność lub napój stymulujący produkcję tych dwóch hormonów jest potencjalnie szkodliwy dla zdrowia. Mleko i produkty mleczne zawierają białka serwatkowe, które powodują wzrost poziomu insuliny, IGF-1 i hormonu wzrostu, a jak wyjaśniają autorzy, typowa zachodnia dieta bogata w nabiał i cukier (która również stymuluje produkcję insuliny) przesuwa hormon wzrostu i IGF-1 równowagi do nienormalnie wysokich poziomów.

Analiza Barnarda (2004) jest zgodna z powyższym i dodaje, że typowa zachodnia dieta zawiera również wiele mutagenów i czynników rakotwórczych, które mogą zwiększać wytwarzanie rodników tlenowych i prowadzić do powstawania raka, jak również innych chorób zwyrodnieniowych. Barnard podkreśla związek między dietą, stylem życia i podwyższonym poziomem IGF-1, insuliny i hormonu wzrostu. Sugeruje on, że dieta bogata w produkty pełnoziarniste, rośliny strączkowe, owoce i warzywa nie tylko normalizuje poziomy tych hormonów, ale także zawiera duże ilości naturalnych antyoksydantów, które mogą zapobiegać tworzeniu się wolnych rodników i zmniejszać stres oksydacyjny w organizmie.

Diety wegańskie są związane z niższym poziomem IGF-1 i wyższymi poziomami białek wiążących IGF 1 i 2 (białka te ograniczają dostępność IGF-1) w porównaniu z dietą wszystkożerną lub nawet wegetariańską (Tantamango-Bartley i in., 2013). W ramach badania EPIC (The European Prospective Investigation to Cancer and Nutrition) Allen i in. (2000 i 2002) mierzyli poziom IGF-1 w krążeniu brytyjskich zjadaczy mięsa, wegetarian i wegan. W porównaniu z jedzącymi mięso i wegetarianami, wegańskie kobiety miały niższy poziom IGF-1 o 13 procent, a stężenia obu białek wiążących IGF 1 i 2 były o 20–40 procent wyższe. Wegańscy mężczyźni mieli poziom IGF-1 o dziewięć procent niższy niż u innych i tę różnicę uznano za wystarczającą, aby znacząco zmniejszyć ryzyko raka prostaty. Spożycie białka zwierzęcego było związane z podwyższonym poziomem IGF-1, a dieta wyjaśniała większość różnic w stężeniu IGF-1 między grupami.

Ponieważ sugerowano, że spożycie mleka i przetworów mlecznych odgrywa rolę w rozwoju niektórych rodzajów nowotworów , szwedzcy naukowcy postanowili przeprowadzić badanie populacyjne i zbadać, czy osoby z nietolerancją laktozy nie chorują na raka (Ji i in., 2015). Omawiane typy nowotworów to płuca, piersi i jajniki. Naukowcy zidentyfikowali prawie 23 000 osób z nietolerancją laktozy poprzez rejestry zdrowia i porównali częstość występowania raka płuc, piersi i jajnika z populacją ogólną. Wyniki pokazały, że ich prognozy były prawidłowe - ryzyko raka płuc było o 45 procent niższe, rak piersi o 21 procent niższy, a rak jajnika o 39 procent niższy u osób z nietolerancją laktozy. W badaniu przyjrzano się także częstości występowania raka u bliskich członków rodziny uczestników badania, ale ich częstość występowania była taka sama jak w populacji ogólnej. Autorzy badania zasugerowali, że produkty mleczne mogą zwiększać ryzyko zachorowania na raka ze względu na duże ilości tłuszczów, szczególnie tłuszczów nasyconych i niektórych hormonów wzrostu, takich jak IGF-1 (oba te czynniki są związane z rozwojem raka).

Prawie wszystkie komórki ciała reagują na IGF-1, a diety zwiększające jego poziom są nie tylko niebezpieczne pod względem ułatwiania wzrostu nowotworu, ale mogą mieć poważne konsekwencje w przypadku nowotworów wrażliwych na hormony. Eliminacja białka zwierzęcego z diety naturalnie obniża poziom IGF-1, a tym samym zmniejsza ryzyko zachorowania na raka.

Więcej informacji i więcej informacji można znaleźć w raporcie The Incredible Vegan Health



zródło: [www.vivahealth.org.uk]

lulu (offline)

Post #7

09-04-2019 - 11:59:54

k/Kwidzyna 

To w takim razie czemu wszyscy nie mają raka. Skoro tyle produktów mlecznych znika z półek sklepów, to znak, że jest popyt, więc zdecydowana większość to je, podobnie z mięsem jest.
Zawsze należy pamiętać, że badania, nawet naukowe, można ukierunkować. Wystarczy poddać badaniu odpowiednią populację.



Na Forum od 07 lutego 2008

2007 amputacja prawej piersi, 5 lat na Tamoksyfenie, Egistrozolu, Mamostrolu
2015 amputacja lewej piersi, 4xAC, rok Herceptyna
Nigdy nie jedz do syta. Jedna trzecia żołądka dla pokarmu, jedna trzecia dla napoju, jedna trzecia dla ducha.
je

Pollik (offline)

Post #8

09-04-2019 - 12:09:35

Warszawa 

Lulu... własnie też nie do końca ufam nowym entuzjastycznym odkryciom żywieniowym wyznając zasadę złotego środka.
Tym bardziej, że onkolodzy nie potrafią przypisać winy za chorobę konkretnemu czynnikowi. Nowotwory były zawsze, oczywiście nie w takiej skali, zresztą populacja inaczej wyglądała - krócej żyła i była zdrowsza.
Wszystkie badania i dywagacje są o czynnikach ryzyka - bo to w przybliżeniu da się określić.
Mechanizmy działające w organiźmie to zawsze wypadkowa mnóstwa czynników i nieprawdą jest, że likwidując jeden z nich mamy gwarancję zdrowia. Nie mówiąc o tym, że system trawienny to najgenialniejsza przetwórnia, której nie poznaliśmy do końca.




Wyląduję, zrobię pierwszy krok i kolejny, i kolejny...
mastektomia prawostronna z węzłami wartowniczymi.
rak przewodowy naciekający hormonozależny G1, pT1c N0(sn). ER i PgR 100%. PS =5, IS=3, CS=8. HER2- . Ki 67 5%
Od 20 stycznia 2017 Tamoxifen[/small]

Tomasz. (offline)

Post #9

09-04-2019 - 13:22:49

Pruszków 

Znów (tym razem częściowe) bzdury z IGF-1.
Bliska znajoma ma na tle nieoperacyjnego guzka o utkaniu prolactinoma wydzielającego m.in. IGF-1 (uwaga- przy prawidłowym poziomie HG). Ma wykrytą chorobę od 2000 roku, poziomy tego hormonu z rekordowych wartości 800 spadły po częściowej operacji do 500. Później poza bromokryptyną były stosowane hormony hamujące wzrost (ATC grupa leków H01CB ). Miała i oktreotyd (najdłuzej- w formie przedłużonej LAR) lanreotyd- dzięki tym lekom pozim IGF-1 spał do ok 350 (przy normie od 250 do 170 - zależnie od wieku). Obecnie jest pasyreotyd (Signifor)- lek wszedł w refundację w październiku ub. roku. Poziom IGF-1 spadł do 240. Na razie jest ok. 11 osób w Polsce leczonych pasyreotydem- koszt 1 podania na miesiac to ok. 13.000 zł.
Osoba ta je malo mięsa, lubi węglowodany (kluchy). Żadna dieta nie miała wpływu na obniżenie chorobowo podwyższonego poziomu IGF-1. Jest badana, nie ma raka (jest kontrolowana odnośnie jelita grubego - tu są potwierdzone dowody). Wydzielanie IGF-1 od pokarmów- jełśi już w ogóle występuje- to znaczenie tego faktu ZUPEŁNIE nieistotne (całkowicie pomijalne). IGF-1 jest w organizmie niezbędy w procesach anabolicznych. Niemal wszyscy sportowcy majacy znaczące sukcesy w sportach siłowo-wytrzymałosciowych mają podwyższony IGF-1. Inaczej- niski poziom IGF-1 przekreśla szanse na sukcesy w sportach siłowo-wytrzymałościowych.
Prawdy są takie:
- jest zależność poziomu IGF-1 od wieku. Im człowiek starszy, tym niższe są normy właśnie wskutek fizjologii. Z tego powodu jest ogólny spadek i wydolności organizmu w zakresie wytrzymałościowo-siłowym, spada masa mieśniowa, witalność, spada nastrój i samopoczucie (nadchodząca starość). Dokłada się do tego spadek DHEA- też typowy dla zwiększjacego się wieku człowieka.
- są wskazania oktreotydu do leczenia niektórych postaci raka (guzów endokrynnych przewodu pokarmowego np. rakowiaka).
- obniżeniu IGF-1 lekami (w/w hormonami hamującymi wzrost) powoduje spadek poziomu insuliny i rozwija się cukrzyca. Stąd osoby w trakcie "zbijania" poziomu IGF-1 muszą zażywać leki p.cukrzycowe.
- nie ma żadnych dowodów na to, że IGF-1 sprzyja rakowi piersi, i przerzutom raka piersi. Nie ma rekomendacji miedzynarodowych do stosowania leków z grupy H01CB w leczeniu czy zapobieganiu rakowi piersi.
- środki zwiększające poziom IGF-1 są stosowane dla celów dopingu sportowego
- wieloletni, co najmniej kilkukrotnie przekraczający górną granicę normy poziom IGF-1 powoduje problemy z przerostem tkanek miękkich. Pojawia się hepatomegalia, kardiomegalia, przerasta język, nos, w mniejszym stopniu rosną dłonie i stopy. Właśnie z powodu ryzyka kardiomegalii leczy się nadmierny poziom IGF-1.



____________
Nie jestem lekarzem. Moje sugestie odnośnie leczenia należy zawsze skonsultować z lekarzem prowadzącym.



Zmieniany 1 raz(y). Ostatnia zmiana 09-04-2019 - 13:23:49 przez Tomasz..

Tomasz. (offline)

Post #10

09-04-2019 - 15:43:34

Pruszków 

Cytuj
Kasia78
.Dzięki rakowi zmądrzałam wyciągnełam wnioski że to nie jest jedzenie dla ludzi.Mleko jest krowy dla jej cielaka.To łamanie praw przyrody.
Uaaa, nie doczytałem się nawet. Tu jest potrzebny pilnie lekarz ale nie onkolog, a innej specjalności. Serio. I to tym bardziej, im ksobniejsze reakcje wywołał mój tu wpis.



____________
Nie jestem lekarzem. Moje sugestie odnośnie leczenia należy zawsze skonsultować z lekarzem prowadzącym.

Kasia78 (offline)

Post #11

11-04-2019 - 20:49:00

LeśnaGora 

Wytłumacz Tomaszku czemu kiedyś nie było tyle zachorowań na nowotwory co dzisiaj? Jaka jest Twoja teoria?

lulu (offline)

Post #12

11-04-2019 - 20:58:55

k/Kwidzyna 

Obecnie lepszy sprzęt, lepsza diagnostyka. Kiedyś nie latało się co chwila do lekarza, bo nie było tej świadomości, że wcześnie wykryte jest uleczalne.



Na Forum od 07 lutego 2008

2007 amputacja prawej piersi, 5 lat na Tamoksyfenie, Egistrozolu, Mamostrolu
2015 amputacja lewej piersi, 4xAC, rok Herceptyna
Nigdy nie jedz do syta. Jedna trzecia żołądka dla pokarmu, jedna trzecia dla napoju, jedna trzecia dla ducha.
je

ira (offline)

Post #13

11-04-2019 - 21:27:47

Pabianice 

Kiedy znów zachorowałam, moja onka powiedziała: "Wiem, że chorzy na raka nie mogą/lubią mięsa. Proszę jeść nabiał". Jem, mięso z czasem też. Żyję ponad 2,5 roku w niezłej kondycji. Kasia, ale o co Ci właściwie chodzi?



Pollik (offline)

Post #14

11-04-2019 - 22:14:12

Warszawa 

Kasiu, zmiany środowiska, w którym żyjemy, słabsza populacja - ratuje się dzieci, które kiedyś nie miały szans, uprzemysłowienie i sławetne zanieczyszczenie. Źywności wody i powietrza. I dużo więcej czynników, o których nawet możemy nie wiedzieć.
Z biegiem lat to jest zupełnie inny świat. Lulu ma rację co do diagnostyki. Teraz chorobę potwierdzamy na 100 procent. Kiedyś nie było pewności.




Wyląduję, zrobię pierwszy krok i kolejny, i kolejny...
mastektomia prawostronna z węzłami wartowniczymi.
rak przewodowy naciekający hormonozależny G1, pT1c N0(sn). ER i PgR 100%. PS =5, IS=3, CS=8. HER2- . Ki 67 5%
Od 20 stycznia 2017 Tamoxifen[/small]

Tomasz. (offline)

Post #15

11-04-2019 - 22:38:43

Pruszków 

Cytuj
Kasia78
Wytłumacz Tomaszku czemu kiedyś nie było tyle zachorowań na nowotwory co dzisiaj? Jaka jest Twoja teoria?
1. Dłuższy okres życia- statystycznie mamy większe szanse zachorować
2. Poprawa diagnostyki- zwł. obrazowej. Kiedyś było znane: "Otworzymy, zobaczymy". Po "otwarciu" 2-3 tygodnie i rozwiązanie ostateczne.
3. Nowoczesne terapie. Kiedyś rak nieoperacyjny równał się śmierci w dość krótkim okresie czasu. Dziś leczenie pozwala żyć wiele lat- nawet w raku rozsianym. Więc dziś ludzi chorych na raka jest więcej- ale to dlatego, że dłużej z rakiem żyją, a nie przez to że częściej de nowo zachorują. Poza tym dziś ludzie z rakiem się nie kryją. A kiedyś- gruźlica i rak to był choroby wstydliwe.
4. Dziś jest statystycznie mniejsze narażenie na czynniki kancerogenne. Ci, co mówią dziś o smogu nie mają pojęcia, jak w latach 50/60 wyglądało życie w dzielnicach, osiedlach z trzonami węglowymi. Słabe mury sprawiały, że do ogrzania mieszkania 36 m2 szło na zimę po dwie tony węgla i koksu (!). (swoją drogą ojciec na to bez problemu zarobił). Całe osiedla zasnute był dymami. Na drugi dzień po opadzie śniegu były one szare od popiołów. Nie było jawnego propagowania niepalenia papierosów, z niepalącymi żaden palacz się nie liczył. Ale- za to zdrowsze natomiast było jedzenie. Wędlina nie ślimaczyła się po 3 dniach pobytu w lodówce. Zwierzęta nie karmione antybiotykami. Nie było czipsów i KFC lub Mc Donalds. Ja tu upatruję duże problemy.
5. Umierało bez porównania więcej małych dzieci. Te, które przezyły- były zdrowsze od dzisiejszych. To się przedkłada na zdrowie następnych pokoleń. 6. Mutacje genetyczne (jedne z nasilniejszych składników kancerogennych) były rzadziej spotykane. I tu nie za bardzo wiem, jaka przyczyna- bo środowisko jest tylko nieco bardziej zanieczyszczone jak kiedyś (a czystsze dziś zimą niż kiedyś). Może pestycydy?
7. Leczenie chorób przewlekłych. Kiedyś, w razie zachorowania na chorobę przewlekłą dość szybko (kilka-kilkanaście lat) dochodziło do rozwoju niewydolności narządowej i śmierci. Dziś kilkadziesiąt lat leczenia np. nadciśnienia tętniczego sprawia, że chorzy w dobrostanie żyją tyle lat- co byłoby wykluczone przed laty. Leki są zasadniczo przebadane i te masowo używane mają dużą, czasem ogromną przewagę korzyści nad objawami ubocznymi. Te ostatnie jednak występują i nie można powiedzieć, że np. metabolity zażywanych przez dziesiątki lat leków nie sprzyjają rakowi.
8. Dopiszę jeszcze Internet. Ludzie chorzy na raka skrzykują się na podobnych forach i wymieniają się pogladami, wiadomościami, przypadkiem własnym. Kiedyś o raku wiedziałą tylko najbliższa rodzina, ba- sam chory sam był kryty przed wieścią, że trawi go rak. Dziś rak to niemalże choroba w informacji od lekarza, w rozmowie- jak inna choroba. Mimo iż chorobą ciężką pozostała.



____________
Nie jestem lekarzem. Moje sugestie odnośnie leczenia należy zawsze skonsultować z lekarzem prowadzącym.



Zmieniany 1 raz(y). Ostatnia zmiana 11-04-2019 - 22:45:26 przez Tomasz..

goja66 (offline)

Post #16

30-04-2019 - 21:59:12

Ozorków 

według tego co przeczytałam -to na bank mam raka prostaty...Moja córka ma raka piersi...a synu jest bezpieczny---bo karmiłam go 3 lata piersią własną -nie krowięcą...hmmm




NST Gx po chemioterapii ypT3N3
Er- 30% ,Pr-0 , HER2-0 , Ki67-18-20%
Przykro nam, ale tylko zarejestrowane osoby mogą pisać na tym forum.

Kliknij żeby zalogować

Użytkownicy online

Gości: 456
Największa liczba gości online: 5263 dnia 07-04-2018